Tháng Sáu 2022: Theo kết quả của một nghiên cứu vừa được công bố gần đây bởi Y học Stanford Ở chuột, phương pháp điều trị ung thư sử dụng tế bào miễn dịch biến đổi gen của chính bệnh nhân để tấn công tế bào ung thư sẽ an toàn và hiệu quả hơn khi nó có thể được bật và tắt bằng thuốc uống.
Phương pháp điều trị đầu tiên, hiện nay thường được gọi là liệu pháp tế bào CAR-T, đã cho thấy thành công đáng kể trong việc chống lại nhiều loại bệnh ung thư máu. Tuy nhiên, do thực tế là một số bệnh nhân có phản ứng miễn dịch với các tế bào được thiết kế có khả năng gây tử vong nên liệu pháp CAR-T thường chỉ được sử dụng sau khi các phương pháp điều trị khác đã được khám phá trước.
Nó cũng có tỷ lệ thành công thấp hơn trong việc điều trị những bệnh nhân có khối u rắn, chẳng hạn như những khối u được tìm thấy trong bệnh ung thư não và xương. Các nhà nghiên cứu tin rằng điều này là do tế bào CAR-T dễ bị ảnh hưởng bởi lượng tín hiệu quá mức, khiến chúng bị cạn kiệt trước khi có thể loại bỏ các khối u rắn. Ngoài ra, trái ngược với ung thư máu, rất khó xác định mục tiêu phân tử trên các khối u rắn. Các mục tiêu phân tử này chỉ được hiện diện trên tế bào ung thư chứ không phải trên mô bình thường để trở thành lựa chọn điều trị hiệu quả.
Các nhà nghiên cứu tại Stanford đã đưa ra một liệu pháp tế bào CAR-T cải tiến mà họ gọi là SNIP CAR-T. Liệu pháp này được kích hoạt bằng cách dùng thuốc điều trị viêm gan đường uống mà Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm đã bật đèn xanh cho sử dụng ở người. (Các tế bào SNIP CAR-T sẽ không hoạt động nếu không dùng thuốc.)
Những bệnh nhân có nguy cơ bị phản ứng bất lợi với các tế bào biến đổi gen được bảo vệ bởi một cơ chế an toàn gọi là khả năng sử dụng thuốc để điều chỉnh mức độ hoạt động của tế bào sau khi chúng được truyền lại vào bệnh nhân. Các nhà nghiên cứu cũng phát hiện ra rằng các tế bào CAR-T được biến đổi có hiệu quả hơn đáng kể trong việc chống lại các bệnh ung thư rắn ở chuột thí nghiệm. Họ đưa ra giả thuyết rằng điều này có thể xảy ra vì các tế bào đã trải qua những khoảng thời gian nghỉ ngơi ngắn và lặp đi lặp lại trong khi thuốc hàng ngày được chuyển hóa trong cơ thể động vật.
Crystal Mackall, MD, Giáo sư của Gia đình Ernest và Amelia Gallo, đồng thời là giáo sư nhi khoa và y học, tuyên bố rằng họ đã phát triển một liệu pháp CAR-T “điều khiển từ xa” có thể được tùy chỉnh cho từng bệnh nhân. “Những tế bào CAR-T biến đổi gen này không chỉ an toàn hơn mà còn mạnh hơn và linh hoạt hơn các tế bào CAR-T được phát triển ban đầu. Xét về mọi mặt thì đó là một hệ thống công nghệ khá cao.”
Mackall là tác giả chính của nghiên cứu và nó đã được công bố trực tuyến vào ngày 27 tháng XNUMX trên tạp chí Cell. Tác giả chính của nghiên cứu là Louai Labanieh, một nghiên cứu sinh.
Theo Labanieh, “Tôi rất ngạc nhiên về mức độ mà các tế bào SNIP CAR-T tốt hơn liệu pháp CAR-T thông thường.” “Tế bào SNIP CAR-T đã chữa khỏi hoàn toàn những con chuột có khối u rắn trong xương và hệ thần kinh”, trái ngược với phương pháp điều trị CAR-T thông thường vốn đã thất bại hoàn toàn.
Vì FDA đã chấp thuận loại thuốc uống có tác dụng kích thích hoạt động của tế bào SNIP CAR-T nên các nhà nghiên cứu lạc quan rằng họ sẽ có thể bắt đầu thử nghiệm lâm sàng ở những người có khối u rắn trong vòng 24 tháng tới.
Đưa các tế bào miễn dịch hoạt động
Tế bào CAR-T là các tế bào miễn dịch gọi là tế bào T được thu thập từ bệnh nhân và được biến đổi gen trong phòng thí nghiệm để nhận biết và tấn công các tế bào ung thư bằng một phân tử cụ thể trên bề mặt của chúng. Những tế bào này sau đó được sử dụng để tạo ra các tế bào CAR-T. Tế bào CAR-T sau đó có thể được sử dụng để điều trị cho bệnh nhân. Sau đó, các kháng nguyên được đưa lại vào cơ thể bệnh nhân để chống lại bệnh tật. Khi thụ thể trên tế bào CAR-T liên kết với mục tiêu trên tế bào ung thư, nó sẽ khởi động một phản ứng dây chuyền bên trong tế bào CAR-T gửi tín hiệu đến tế bào để tiêu diệt tế bào ung thư.
Cơ quan Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) đã cấp phê duyệt ban đầu cho việc sử dụng liệu pháp tế bào CAR-T vào năm 2017 để điều trị bệnh bạch cầu lymphoblastic cấp tính ở trẻ em và thanh niên. Kể từ đó, nó cũng đã được chấp thuận sử dụng cho những người trưởng thành mắc nhiều dạng ung thư máu khác, chẳng hạn như đa u tủy và một số loại ung thư hạch riêng biệt. Các tế bào CAR-T có khả năng nhận biết các phân tử khác hoặc hai mục tiêu phân tử thay vì một mục tiêu hiện đang được các nhà nghiên cứu thử nghiệm. Hình thức trị liệu ban đầu nhắm vào một phân tử trên bề mặt tế bào ung thư có tên là CD19.
Mục tiêu của Labanieh là thiết kế một hệ thống CAR-T mà sau khi các tế bào được cấy trở lại vào bệnh nhân thì có thể dễ dàng theo dõi và điều chỉnh. Ông đã làm điều này bằng cách đưa một loại protein virut được gọi là protease vào tế bào CAR-T. Thụ thể CAR-T, nằm ở phía tế bào chất của màng tế bào, bị phân cắt bởi protease này, từ đó ngăn chặn dòng tín hiệu bắt đầu hoạt động tiêu diệt tế bào. Protease có thể bị vô hiệu hóa bằng cách sử dụng thuốc grazoprevir, loại thuốc được phép sử dụng trong điều trị viêm gan C. Các tế bào không hoạt động khi không có thuốc, nhưng ngay khi có thuốc, chúng sẽ hoạt động và bắt đầu loại bỏ ung thư. tế bào ra khỏi cơ thể.
Trong trường hợp không có grazoprevir, Labanieh và các đồng nghiệp đã chứng minh rằng tế bào SNIP CAR-T trở nên không hoạt động ở chuột thí nghiệm. Mặt khác, protease có thể bị ức chế và các tế bào SNIP CAR-T có thể được kích hoạt khi grazoprevir được cho chuột uống. Trong mô hình chuột bị nhiễm độc gây chết người do CAR-T gây ra, những con chuột được điều trị bằng tế bào SNIP CAR-T có thể phục hồi sau khi ngừng điều trị bằng grazoprevir. Điều này chứng tỏ rằng hệ thống này có tiềm năng hoạt động như một giải pháp thay thế an toàn hơn cho bệnh nhân so với liệu pháp CAR-T thông thường.
Theo Labanieh, “những nỗ lực trước đây nhằm tạo ra các tế bào CAR-T có thể điều chỉnh bằng thuốc đã mang lại những hệ thống rất phức tạp hoặc dễ bị rò rỉ”. Đây là lần đầu tiên chúng tôi có thể điều chỉnh hoạt động của họ ở mức độ cụ thể như vậy.
Ngoài ra, Mackall còn tuyên bố rằng “khi hệ thống SNIP CAR-T với grazoprevir đủ liều được bật, nó sẽ hoạt động hết công suất.” “Và một khi grazoprevir hết thì không còn cách điều trị nào nữa. Điều này cực kỳ quan trọng đối với những bệnh nhân đang bị nhiễm độc. Chúng ta có khả năng ngăn chặn các tế bào sinh sản, điều này sẽ giúp bệnh nhân có thêm thời gian để khỏe lại. Phần lớn các công tắc an toàn khác nhằm mục đích loại bỏ hoàn toàn các tế bào CAR-T hoặc tắt chúng vĩnh viễn. Có thể bệnh nhân sẽ vượt qua được quá trình điều trị nhưng họ sẽ không khỏi bệnh ung thư.
Điều trị khối u rắn
Khi các nhà nghiên cứu kiểm tra khả năng của tế bào SNIP CAR-T trong việc chống lại bệnh ung thư rắn ở chuột, họ phát hiện ra rằng chúng hiệu quả hơn nhiều so với liệu pháp CAR-T thông thường. Trong nhiều trường hợp, các nhà nghiên cứu đã có thể chữa khỏi cho những con chuột mắc bệnh ung thư não được gọi là u nguyên bào tủy hoặc ung thư xương được gọi là u xương.
Thật bất ngờ, họ cũng phát hiện ra rằng việc điều chỉnh liều grazoprevir làm cho các tế bào CAR-T có tính phân biệt cao hơn, hướng hoạt động tiêu diệt của chúng tới các tế bào ung thư có hàm lượng phân tử mục tiêu cao trong khi loại bỏ các mô bình thường có hàm lượng phân tử tương tự thấp hơn. Đây là một khám phá quan trọng vì nó giải thích cách các tế bào CAR-T có thể phân biệt giữa tế bào ung thư và mô bình thường. Theo các nhà nghiên cứu, khả năng xử lý tế bào CAR-T để nhận biết các phân tử mục tiêu cũng có mặt trên các tế bào khỏe mạnh có khả năng cải thiện đáng kể khả năng chống lại các khối u rắn ở người.
Mackall mô tả khả năng này là “một khả năng thực sự hấp dẫn”. “Nếu chúng tôi có thể giảm hoạt động của các tế bào SNIP CAR-T chỉ bằng cách điều chỉnh liều grazoprevir, thì chúng tôi sẽ có thể cá nhân hóa liệu pháp điều trị cho từng bệnh nhân một cách chính xác. Điều này sẽ ngăn ngừa độc tính hoặc thúc đẩy các tế bào CAR-T tiêu diệt tế bào ung thư thay vì mô bình thường. Chúng tôi tin rằng phương pháp điều trị ung thư này là thế hệ tiếp theo và sẽ cách mạng hóa lĩnh vực tế bào CAR-T.
Các tác giả khác từ Stanford bao gồm Robbie Majzner, MD, trợ lý giáo sư nhi khoa; các học giả sau tiến sĩ Dorota Klysz và Sean Yamada-Hunter, Tiến sĩ; Tiến sĩ nghiên cứu khoa học cấp cao Elena Sotillo; các nhà nghiên cứu khoa học đời sống Chris Fisher, Kaithlen Pacheco, Meena Malipatlolla, Johanna Theruvath, và Peng Xu, MD, PhD; Jose Vilches-Moure, DVM, Tiến sĩ,
Nghiên cứu này được thực hiện với sự tài trợ của Viện Y tế Quốc gia (tài trợ U54 CA232568-01, DP2 CA272092 và U01CA260852), Quỹ Khoa học Quốc gia, Ung thư Stand Up 2, Viện Liệu pháp Miễn dịch Ung thư Parker, Lyell Immunopharma, Virginia và Quỹ Nghiên cứu Ung thư DK Ludwig, Viện Nghiên cứu Ung thư, Viện Hỗ trợ Ung thư Đức và các tổ chức khác.
Liên quan đến nghiên cứu, Labanieh, Mackall, Majzner và Lin đều được liệt kê là những người đồng phát minh trên bằng sáng chế. Mackall là một trong những người đồng sáng lập của ba công ty hiện đang nghiên cứu phát triển các liệu pháp dựa trên CAR-T. Các công ty này là Lyell Immunopharma, Syncopation Life Sciences và Link Cell Therapies. Labanieh là nhà tư vấn cho Syncopation Life Sciences đồng thời là người đồng sáng lập công ty. Labanieh, Majzner, Sotillo và Weber đều là cố vấn cho Lyell Immunopharma cũng như các cổ đông của công ty.
Để biết thông tin bấm vào tại đây.
