Liệu pháp CAR T-Cell là gì?
Liệu pháp CAR T-Cell, tên đầy đủ là Liệu pháp miễn dịch tế bào T thụ thể kháng nguyên Chimeric,. Đây là một loại liệu pháp tế bào mới đã được sử dụng từ nhiều năm nay nhưng mới được cải tiến và sử dụng trên lâm sàng trong những năm gần đây. Tương tự như các liệu pháp miễn dịch khác, nguyên tắc cơ bản của nó là sử dụng tế bào miễn dịch của chính bệnh nhân để loại bỏ tế bào ung thư, nhưng điểm khác biệt là đây là liệu pháp tế bào chứ không phải thuốc.
Quy trình trị liệu CAR T-Cell
1: Phân lập tế bào T miễn dịch với bệnh nhân ung thư.
2: Using genetic engineering technology to add a chimeric antibody that recognizes khối u cells and activates T cells to kill tumor cells at the same time, T cells instantly turn into tall CAR-T cells. It is no longer an ordinary T cell, it is a “terrorist” T cell with GPS navigation, ready to find cancer cells and launch suicide attacks at the same time!
Hình 3: Trong nuôi cấy in vitro, một số lượng lớn tế bào CAR-T được nhân rộng. Thông thường, một bệnh nhân cần hàng tỷ, thậm chí hàng chục tỷ tế bào CAR-T (kích thước cơ thể càng lớn thì càng cần nhiều tế bào).
4: Các tế bào CAR-T mở rộng được trả lại cho bệnh nhân.
5: Theo dõi sát sao người bệnh, nhất là những phản ứng dữ dội của cơ thể vài ngày trước (nguyên nhân sẽ nói sau), và hoàn thành công việc.
Cải thiện quá trình sản xuất tế bào
Làm thế nào để sản xuất các tế bào CAR-T vạn năng để giảm chi phí sản xuất là một thách thức lớn. Một phương pháp khả thi là lấy tế bào T từ người cho, loại bỏ gen HLA của tế bào và biểu hiện các phân tử HLA phi cổ điển để ngăn chặn quá trình nhận dạng và ly giải tế bào qua trung gian tế bào giết người tự nhiên, từ đó tạo ra một sản phẩm tế bào T phổ quát. Ngoài ra, có thể không cần thiết phải tích hợp gen CAR vào nhiễm sắc thể của tế bào T, vì sự biểu hiện thoáng qua của CAR được thay đổi bằng RNA cũng hoạt động trong các mô hình động vật. Để an toàn hơn, nên sử dụng môi trường không có huyết thanh.
FDA gần đây đã phát triển và công bố dự thảo hướng dẫn cho các sản phẩm liệu pháp tế bào và gen, một trong số đó yêu cầu các nhà sản xuất xác định các chỉ số hoạt động của các tế bào này hoặc các sản phẩm liệu pháp gen. Đối với tế bào T biến đổi gen, có nhiều yếu tố có thể liên quan đến hoạt động, bao gồm chất mang gen, điều kiện nuôi cấy, cấu trúc CAR, loại tế bào và tỷ lệ của loại tế bào. Hiện tại, chỉ số hoạt động đơn giản nhất là số lượng CAR + tế bào. Tuy nhiên, loại tế bào chính xác có thể quan trọng không kém đối với hoạt động. Ví dụ, sự tồn tại lâu dài của các tế bào bộ nhớ trung tâm, tế bào CD8 +, có thể là một chỉ báo về hoạt động. Hầu hết các nhà nghiên cứu hiện đang tập trung vào các tế bào T có nguồn gốc từ máu ngoại vi. Một số nhà nghiên cứu đã sử dụng CAR thế hệ thứ hai để truyền các tế bào tiêu diệt tự nhiên.
Bạn có thể muốn đọc: Liệu pháp CAR T-Cell ở Ấn Độ
Ưu điểm của liệu pháp CAR T-Cell để điều trị các khối u ác tính huyết học
Trong năm năm qua, hiệu quả tuyệt vời của CAR-T đã liên tục trở thành tiêu đề của một số tổ chức nghiên cứu. Do có nhiều biểu hiện kháng nguyên đã biết trên màng tế bào máu và việc thu được bạch cầu và tế bào T là nơi cư trú tự nhiên của các cơ quan máu (chẳng hạn như máu, tủy xương và hạch bạch huyết) là tương đối dễ dàng, nên tế bào CAR-T lần đầu tiên được sử dụng để điều trị bệnh bạch cầu ác tính. kinh ngạc.
CAR-T cells are also the most used clinical trials for hematological malignancies. The results of these clinical trials indicate several key factors that may affect the efficacy of CAR-T cell therapy. For example, although all diseases can express CD19, bệnh bạch cầu lymphoblastic cấp tính appears to have a higher response rate than chronic lymphocytic leukemia or indolent lymphoma. The reasons may include patients with lymphoma have T cell defects, tumor microenvironment inhibition, previous treatment, the patient’s age and T cell activity and components (such as the ratio of CD4: CD8, the content of regulatory T cells). The tumor microenvironment may also affect the function of CAR-T cells to dissolve tumor cells. By analyzing CAR-T cells isolated from tumor tissue, they found that they express PD-1, so the therapeutic effect may be affected by PD-L1. Checkpoint blocking technology can increase T cell viability. Application of lymphatic attrition and injection of lymphokines can support the in vivo expansion and survival of imported T cells.
Điều quan trọng là phải hiểu các đặc điểm chính của hoạt động tế bào CAR-T. Sự biểu hiện của CAR trên bề mặt tế bào chắc chắn là rất quan trọng. Thứ hai, phải phát hiện đủ tế bào CAR-T trong máu sau khi cấy ghép. Các tế bào CAR-T có thể được phát hiện bằng phản ứng chuỗi polymerase và tế bào học dòng chảy. Không rõ liều lượng tế bào CAR-T tối thiểu cần thiết để có hiệu quả là bao nhiêu. Nếu các tế bào CAR-T có thể được mở rộng một cách hiệu quả trong cơ thể sống, thì một lượng nhỏ tế bào CAR-T vẫn có thể tạo ra hiệu quả tốt. Xét về sự phức tạp của việc sản xuất tế bào CAR-T, việc có thể đạt được hiệu quả điều trị với liều lượng tế bào thấp là rất hấp dẫn. Không có nghi ngờ rằng các tế bào nhập khẩu phải tồn tại đủ thời gian. Dựa trên động học của quá trình thanh thải tế bào khối u đã được quan sát, các tế bào được cấy ghép cần phải tồn tại trong cơ thể ít nhất vài tháng. Mặt khác, nếu các tế bào CAR-T chỉ được sử dụng như một liệu pháp chuyển tiếp để cấy ghép tủy xương, thì chúng có thể chỉ cần tồn tại trong một vài tuần. Không có nghiên cứu lâm sàng ngẫu nhiên nào chứng minh tế bào CAR-T có thể thay thế ghép tủy xương. Nhưng ít nhất những bệnh nhân không thích hợp ghép tủy có thể được ghép tế bào CAR-T.
Toxicity and adverse reactions mainly include cytokine release syndrome, macrophage activation syndrome, hemophilic lymphoma and B cell hypoplasia. Hội chứng giải phóng cytokine is often accompanied by high levels of IL-6 secretion and leads to macrophage activation syndrome. Although it can be clearly assumed that CAR-T cells can directly kill tumor cells, it is not completely clear which cells produce a large number of cytokines, especially IL-6 (a key factor for toxic response). It is also unclear whether general immunosuppression of anti-cytokine antibodies or steroid hormones can affect anti-tumor responses. IL-6 may be produced by dead B cells, dead tumor cells, or macrophages recruited to lyse tumor cells. It is still unclear whether the severity of cytokine release syndrome or macrophage activation syndrome is related to the anti-tumor effect. The relatively rare adverse reactions include slow response, epilepsy, aphasia, changes in mental state, etc. These are reversible. Macrophage activation syndrome is often associated with neurological toxicity. B cell hypoplasia is the expected result of CD-19 liệu pháp nhắm mục tiêu and can be used as an indicator of the survival and effectiveness of CD-19 targeted CAR-T cells in vivo. B cell hypoplas
ia có thể được tiêm glycinin như một phương pháp điều trị bổ sung. Giảm sản tế bào B dai dẳng, ngay cả với các liệu pháp thay thế, có thể dẫn đến tăng nguy cơ nhiễm trùng. Tế bào B có thể phục hồi sau khi tế bào CAR-T biến mất trong cơ thể, vì vậy bệnh nhân có thể nhận lại tế bào CAR-T. Khi có nhiều bệnh nhân được điều trị bằng tế bào CAR-T, nghiên cứu lâm sàng nên tập trung vào nghiên cứu các phản ứng độc hại và phương pháp quản lý chúng, bao gồm phong tỏa cytokine, steroid, thời gian và liều lượng bổ sung protein miễn dịch tối ưu.
Do độc tính đáng kể của tế bào CAR-T, các nhà nghiên cứu cũng đã thử các chiến lược để tích hợp gen tự sát trong tế bào hoặc tắt biểu hiện gen. Tuy nhiên, vẫn còn khó khăn để tích hợp hệ thống gen tự sát vào tất cả các tế bào CAR-T, vì nhiều hệ thống gen tự sát có tính sinh miễn dịch (ví dụ, virus herpes simplex biểu hiện kinase tuyến ức) hoặc các tiền chất gây tự sát nên được tiêm tĩnh mạch. Ngoài ra, sự di chuyển của tế bào T có thể bị thay đổi do biểu hiện thoáng qua của các thụ thể chemokine hoặc sự phong tỏa dược lý của các thụ thể chemokine có thể được sử dụng như một chiến lược để nâng cao hiệu quả và giảm độc tính.
Triển vọng thú vị của liệu pháp CAR T-Cell
There are two main obstacles in expanding the application of CAR-T cells beyond B-cell malignancies: finding new targets and mass production. Potentially promising targets include CD30 (for the treatment of Hodgkin’s disease and thuốc diệt nấm mycosis), immunoglobulin Gκ light chain (for the treatment of B-cell leukocytes), CD33 and Lewis-Y (acute myeloid leukemia), CD123 and CD44v6 (Acute myeloid leukemia and myeloma), CD19 (B cells), CD23, and ROR1 (chronic lymphocytic leukemia). New targets under study include BCMA, CD70, CD74, CD138 and CS1 (see table below). Currently, pharmaceutical companies, biotechnology companies, universities, and cooperative organizations are conducting CAR-T cell research. This is an exciting period for the treatment of all hematological malignancies; ten years ago, few people expected that the hope of modifying gene therapy would be realized by CAR-T cells for the treatment of hematological malignancies.
ung thưFax là website trong nước đầu tiên thực hiện tư vấn chẩn đoán và điều trị ung thư trên toàn cầu. Nó hợp tác với hơn 30 tổ chức chẩn đoán và điều trị ung thư toàn cầu và hơn 300 chuyên gia trong và ngoài nước để cung cấp tư vấn và tư vấn chuyên môn về ung thư cho bệnh nhân trong nước nhằm hỗ trợ bệnh nhân nhận được các xét nghiệm di truyền, thuốc, công nghệ và phương pháp điều trị thử nghiệm lâm sàng tiên tiến nhất đã được chuẩn hóa và cá nhân hóa.
