Liệu pháp miễn dịch và điều trị ung thư
In recent years, the popularity of immunotherapy in the field of oncology is continuing to rise. Lancet Oncol published the preliminary results of the Keynote-012 study evaluating the efficacy of the PD-L1 inhibitor pembrolizumab in patients with advanced gastric cancer on May 3, which attracted a lot of attention. Professor Elizabeth C Smyth of the Royal Marsden Hospital in England interpreted the study, which can bring us some thoughts and inspirations.
Tiên lượng của ung thư dạ dày giai đoạn cuối là xấu, và ít hơn 10-15% bệnh nhân di căn có thể sống trên 2 năm. Trastuzumab và ramoluzumab để điều trị bậc hai cho bệnh nhân ung thư dạ dày dương tính với HER2 có thể cải thiện một chút thời gian sống thêm. Bởi vì có rất nhiều ví dụ về thất bại của các loại thuốc điều trị trong lĩnh vực ung thư dạ dày, có vẻ như những loại thuốc này đã đạt được ít thành công. Trong tình trạng điều trị ung thư dạ dày tiên tiến hiện nay đầy thách thức, nghiên cứu Keynote-012 do Giáo sư Kei Muro và các đồng nghiệp thực hiện bước đầu cho kết quả khả quan, chỉ ra rằng chất ức chế PD-L1 có giá trị điều trị tiềm năng đối với ung thư dạ dày giai đoạn muộn.
Kết quả của nghiên cứu Keynote-012 thật đáng ngạc nhiên
Trong nghiên cứu Keynote-012, những bệnh nhân dương tính với PD-L1 bị ung thư dạ dày tiến triển được dùng pembrolizumab kháng thể kháng PD-1 cho đến khi bệnh tiến triển hoặc các tác dụng phụ không thể dung nạp được. Nghiên cứu đã sàng lọc tổng số 162 bệnh nhân ung thư dạ dày giai đoạn muộn, trong đó 65 (40%) dương tính với biểu hiện PD-L1, và cuối cùng 39 (24%) bệnh nhân được tham gia vào nghiên cứu đa trung tâm giai đoạn 1B quốc tế này. Thật thú vị, 17 trong số 32 bệnh nhân (53%) đã trải qua sự thoái triển của khối u; 8 trong số 36 (22%) bệnh nhân có hiệu quả được đánh giá đã xác nhận thuyên giảm một phần. Tỷ lệ thuyên giảm này phù hợp với kết quả của các thử nghiệm liệu pháp miễn dịch ở các bệnh ung thư khác, với thời gian đáp ứng trung bình là 40 tuần, và 4 trong số 36 bệnh nhân (11%) bệnh thuyên giảm không cho thấy tiến triển của bệnh tính đến thời điểm báo cáo. Đúng như dự đoán, 9 bệnh nhân (23%) gặp các tác dụng phụ liên quan đến miễn dịch. Không có bệnh nhân nào ngừng điều trị do các tác dụng phụ liên quan đến miễn dịch. So với 11% đến 30% bệnh nhân trong thử nghiệm hóa trị liệu bậc hai, kết quả rất đáng ngạc nhiên. Trước thực tế là kết quả sống sót của các thử nghiệm lâm sàng ung thư dạ dày quốc tế gần đây bị ảnh hưởng bởi sự khác biệt giữa các khu vực, Kei Muro và các đồng nghiệp đã chứng minh thêm rằng khả năng sống sót của bệnh nhân châu Á và không phải châu Á trong thử nghiệm Keynote-012 là tương tự nhau.
Biểu hiện của PD-L1 có thể dự đoán hiệu quả của liệu pháp miễn dịch không?
Kiểm tra xét nghiệm Keynote-012 sử dụng hóa mô miễn dịch để phát hiện biểu hiện của PD-L1. Bệnh nhân có tế bào khối u, tế bào miễn dịch hoặc hai khối tế bào này cần biểu hiện ít nhất 1% PD-L1 để đủ điều kiện tham gia thử nghiệm. Sau đó, tác giả đánh giá lại tình trạng của PD-L1 bằng các xét nghiệm khác nhau. Kết quả của thử nghiệm thứ hai chỉ ra rằng sự biểu hiện của PD-L1 trong tế bào miễn dịch, không phải tế bào khối u, có liên quan đến hiệu quả của pembrolizumab trong ung thư dạ dày. Thứ hai, 8 trong số 35 mẫu sinh thiết có thể được đánh giá có kết quả PD-L1 âm tính. Những kết quả này chứng minh sự phức tạp của phân tích PD-L1 nói chung, đặc biệt là đánh giá các dấu ấn sinh học đối với ung thư dạ dày. Sự sai lệch này có thể là do sự thay đổi động trong biểu hiện PD-L1 sau khi điều trị, sự khác biệt về phương pháp đánh giá và sự không đồng nhất của ung thư dạ dày. Do đó, không rõ liệu trong các thử nghiệm lâm sàng trước đây không có sàng lọc dấu ấn sinh học, một số bệnh nhân có vẻ như âm tính với PD-L1 được điều trị bằng thuốc chống PD1 để thuyên giảm bệnh có liên quan đến sự không đồng nhất của biểu hiện dấu ấn sinh học hay không, hay liệu có mối tương quan thực sự giữa các dấu ấn sinh học và hiệu quả. Nghiên cứu thêm là cần thiết
Phương pháp tốt nhất để đánh giá biểu hiện PD-L1 và liệu nó có phải là dấu ấn sinh học dự đoán đúng và hiệu quả trong liệu pháp miễn dịch ung thư dạ dày hay không. Các tác giả cũng báo cáo kết quả sơ bộ về biểu hiện gen gamma interferon như một dấu ấn sinh học để dự đoán độc lập tổn thương mô chính. Nếu kết quả này được xác minh, nó có thể giúp tránh một số vấn đề liên quan đến hóa mô miễn dịch trong tương lai.
Những vấn đề cần suy nghĩ thêm
Tất nhiên, một thử nghiệm mẫu nhỏ như Keynote-012 không tránh khỏi một số vấn đề. Đầu tiên, vẫn chưa rõ liệu có sự tương tác giữa hóa trị liệu đã nhận trong quá khứ và hiệu quả của pembrolizumab hay không. Mặc dù một số bệnh nhân đáp ứng chỉ được hóa trị liệu bậc một hoặc ít hơn trước khi dùng pembrolizumab, hầu hết (63%) bệnh nhân đáp ứng đã được điều trị bằng liệu pháp chống khối u bậc hai trở lên. Hơn nữa, Keynote-012 là một mẫu nhỏ của các thử nghiệm lâm sàng ban đầu và không thể được đưa vào hầu hết bệnh nhân ung thư dạ dày giai đoạn cuối với thời gian sống ngắn, điều này có thể làm cho tỷ lệ đáp ứng liên quan đến liệu pháp miễn dịch tương đối chậm và đôi khi là sai lệch.
Kết quả của sự tiến bộ hầu như không thuyết phục. Một số thử nghiệm lâm sàng đang diễn ra đang cố gắng xác định khoảng thời gian điều trị miễn dịch tối ưu cho bệnh nhân ung thư dạ dày. Thứ hai, mặc dù về lý thuyết, bệnh nhân ung thư dạ dày có microsome không ổn định nên phù hợp hơn với liệu pháp miễn dịch, và
Trong thử nghiệm Keynote-012, chỉ một nửa số bệnh nhân không ổn định tế bào vi mô được điều trị bằng pembrolizumab đáp ứng. Phân loại ung thư dạ dày này chiếm 22% tổng số bệnh nhân ung thư dạ dày và đáng được nghiên cứu thêm. Cuối cùng, các thông số đánh giá kết quả khả quan của thử nghiệm lâm sàng liệu pháp miễn dịch điều trị ung thư dạ dày này cũng cần được xem xét cẩn thận. Tỷ lệ bệnh nhân thuyên giảm bệnh trong thử nghiệm Keynote-012 nhỏ hơn trong thử nghiệm RAINBOW với paclitaxel và ramolizumab kết hợp. Trên thực tế, xét nghiệm Keynote-012 là âm tính từ một định nghĩa thống kê thuần túy. Những bệnh nhân đáp ứng với điều trị không cho thấy sự cải thiện đáng kể trong thời gian sống thêm không tiến triển và sống thêm toàn bộ. Trong tương lai, các thử nghiệm lâm sàng đang diễn ra cũng cần chú ý đến những vấn đề này.
Các thử nghiệm lâm sàng liên quan đến phương pháp điều trị chống CTLA-4 và chống PD-1 đã rất thành công đối với khối u ác tính. Để so sánh, kết quả của thử nghiệm Keynote-012 có vẻ hơi lạc quan. Tuy nhiên, tỷ lệ tử vong hàng năm của ung thư dạ dày trên toàn thế giới cao gấp ba lần so với khối u ác tính, vì vậy kết quả của nghiên cứu này vẫn rất quan trọng. Đối với hầu hết các bệnh nhân ung thư dạ dày không có phương pháp điều trị hiệu quả, những phát hiện hiện tại là bước đầu tiên thú vị để đạt được sự thuyên giảm bệnh lâu dài. kết quả sơ bộ của nghiên cứu Keynote-012 đánh giá hiệu quả của thuốc ức chế PD-L1 pembrolizumab ở bệnh nhân ung thư dạ dày tiến triển vào ngày 3 tháng XNUMX đã thu hút rất nhiều sự chú ý. Giáo sư Elizabeth C Smyth của Bệnh viện Hoàng gia Marsden ở Anh đã diễn giải nghiên cứu, mà có thể mang lại cho chúng ta một số suy nghĩ và cảm hứng.
Tiên lượng của ung thư dạ dày giai đoạn cuối là xấu, và ít hơn 10-15% bệnh nhân di căn có thể sống trên 2 năm. Trastuzumab và ramoluzumab để điều trị bậc hai cho bệnh nhân ung thư dạ dày dương tính với HER2 có thể cải thiện một chút thời gian sống thêm. Bởi vì có rất nhiều ví dụ về thất bại của các loại thuốc điều trị trong lĩnh vực ung thư dạ dày, có vẻ như những loại thuốc này đã đạt được ít thành công. Trong tình trạng điều trị ung thư dạ dày tiên tiến hiện nay đầy thách thức, nghiên cứu Keynote-012 do Giáo sư Kei Muro và các đồng nghiệp thực hiện bước đầu cho kết quả khả quan, chỉ ra rằng chất ức chế PD-L1 có giá trị điều trị tiềm năng đối với ung thư dạ dày giai đoạn muộn.
Kết quả của nghiên cứu Keynote-012 thật đáng ngạc nhiên
Trong nghiên cứu Keynote-012, những bệnh nhân dương tính với PD-L1 bị ung thư dạ dày tiến triển được dùng pembrolizumab kháng thể kháng PD-1 cho đến khi bệnh tiến triển hoặc các tác dụng phụ không thể dung nạp được. Nghiên cứu đã sàng lọc tổng số 162 bệnh nhân ung thư dạ dày giai đoạn muộn, trong đó 65 (40%) dương tính với biểu hiện PD-L1, và cuối cùng 39 (24%) bệnh nhân được tham gia vào nghiên cứu đa trung tâm giai đoạn 1B quốc tế này. Thật thú vị, 17 trong số 32 bệnh nhân (53%) đã trải qua sự thoái triển của khối u; 8 trong số 36 (22%) bệnh nhân có hiệu quả được đánh giá đã xác nhận thuyên giảm một phần. Tỷ lệ thuyên giảm này phù hợp với kết quả của các thử nghiệm liệu pháp miễn dịch ở các bệnh ung thư khác, với thời gian đáp ứng trung bình là 40 tuần, và 4 trong số 36 bệnh nhân (11%) bệnh thuyên giảm không cho thấy tiến triển của bệnh tính đến thời điểm báo cáo. Đúng như dự đoán, 9 bệnh nhân (23%) gặp các tác dụng phụ liên quan đến miễn dịch. Không có bệnh nhân nào ngừng điều trị do các tác dụng phụ liên quan đến miễn dịch. So với 11% đến 30% bệnh nhân trong thử nghiệm hóa trị liệu bậc hai, kết quả rất đáng ngạc nhiên. Trước thực tế là kết quả sống sót của các thử nghiệm lâm sàng ung thư dạ dày quốc tế gần đây bị ảnh hưởng bởi sự khác biệt giữa các khu vực, Kei Muro và các đồng nghiệp đã chứng minh thêm rằng khả năng sống sót của bệnh nhân châu Á và không phải châu Á trong thử nghiệm Keynote-012 là tương tự nhau.
Biểu hiện của PD-L1 có thể dự đoán hiệu quả của liệu pháp miễn dịch không?
Kiểm tra xét nghiệm Keynote-012 sử dụng hóa mô miễn dịch để phát hiện biểu hiện của PD-L1. Bệnh nhân có tế bào khối u, tế bào miễn dịch hoặc hai khối tế bào này cần biểu hiện ít nhất 1% PD-L1 để đủ điều kiện tham gia thử nghiệm. Sau đó, tác giả đánh giá lại tình trạng của PD-L1 bằng các xét nghiệm khác nhau. Kết quả của thử nghiệm thứ hai chỉ ra rằng sự biểu hiện của PD-L1 trong tế bào miễn dịch, không phải tế bào khối u, có liên quan đến hiệu quả của pembrolizumab trong ung thư dạ dày. Thứ hai, 8 trong số 35 mẫu sinh thiết có thể được đánh giá có kết quả PD-L1 âm tính. Những kết quả này chứng minh sự phức tạp của phân tích PD-L1 nói chung, đặc biệt là đánh giá các dấu ấn sinh học đối với ung thư dạ dày. Sự sai lệch này có thể là do sự thay đổi động trong biểu hiện PD-L1 sau khi điều trị, sự khác biệt về phương pháp đánh giá và sự không đồng nhất của ung thư dạ dày. Do đó, không rõ liệu trong các thử nghiệm lâm sàng trước đây không có sàng lọc dấu ấn sinh học, một số bệnh nhân có vẻ như âm tính với PD-L1 được điều trị bằng thuốc chống PD1 để thuyên giảm bệnh có liên quan đến sự không đồng nhất của biểu hiện dấu ấn sinh học hay không, hay liệu có mối tương quan thực sự giữa các dấu ấn sinh học và hiệu quả. Nghiên cứu thêm là cần thiết
Phương pháp tốt nhất để đánh giá biểu hiện PD-L1 và liệu nó có phải là dấu ấn sinh học dự đoán đúng và hiệu quả trong liệu pháp miễn dịch ung thư dạ dày hay không. Các tác giả cũng báo cáo kết quả sơ bộ về biểu hiện gen gamma interferon như một dấu ấn sinh học để dự đoán độc lập tổn thương mô chính. Nếu kết quả này được xác minh, nó có thể giúp tránh một số vấn đề liên quan đến hóa mô miễn dịch trong tương lai.
Những vấn đề cần suy nghĩ thêm
Tất nhiên, một thử nghiệm mẫu nhỏ như Keynote-012 không tránh khỏi một số vấn đề. Đầu tiên, vẫn chưa rõ liệu có sự tương tác giữa hóa trị liệu đã nhận trong quá khứ và hiệu quả của pembrolizumab hay không. Mặc dù một số bệnh nhân đáp ứng chỉ được hóa trị liệu bậc một hoặc ít hơn trước khi dùng pembrolizumab, hầu hết (63%) bệnh nhân đáp ứng đã được điều trị bằng liệu pháp chống khối u bậc hai trở lên. Hơn nữa, Keynote-012 là một mẫu nhỏ của các thử nghiệm lâm sàng ban đầu và không thể được đưa vào hầu hết bệnh nhân ung thư dạ dày giai đoạn cuối với thời gian sống ngắn, điều này có thể làm cho tỷ lệ đáp ứng liên quan đến liệu pháp miễn dịch tương đối chậm và đôi khi là sai lệch.
Kết quả của sự tiến bộ hầu như không thuyết phục. Một số thử nghiệm lâm sàng đang diễn ra đang cố gắng xác định khoảng thời gian điều trị miễn dịch tối ưu cho bệnh nhân ung thư dạ dày. Thứ hai, mặc dù về lý thuyết, bệnh nhân ung thư dạ dày có microsome không ổn định nên phù hợp hơn với liệu pháp miễn dịch, và
Trong thử nghiệm Keynote-012, chỉ một nửa số bệnh nhân không ổn định tế bào vi mô được điều trị bằng pembrolizumab đáp ứng. Phân loại ung thư dạ dày này chiếm 22% tổng số bệnh nhân ung thư dạ dày và đáng được nghiên cứu thêm. Cuối cùng, các thông số đánh giá kết quả khả quan của thử nghiệm lâm sàng liệu pháp miễn dịch điều trị ung thư dạ dày này cũng cần được xem xét cẩn thận. Tỷ lệ bệnh nhân thuyên giảm bệnh trong thử nghiệm Keynote-012 nhỏ hơn trong thử nghiệm RAINBOW với paclitaxel và ramolizumab kết hợp. Trên thực tế, xét nghiệm Keynote-012 là âm tính từ một định nghĩa thống kê thuần túy. Những bệnh nhân đáp ứng với điều trị không cho thấy sự cải thiện đáng kể trong thời gian sống thêm không tiến triển và sống thêm toàn bộ. Trong tương lai, các thử nghiệm lâm sàng đang diễn ra cũng cần chú ý đến những vấn đề này.
Các thử nghiệm lâm sàng liên quan đến phương pháp điều trị kháng CTLA-4 và anti-PD-1 đã rất thành công trong ung thư hắc tố. Nếu so sánh, kết quả của thử nghiệm Keynote-012 có vẻ hơi lạc quan. Tuy nhiên, tỷ lệ tử vong hàng năm của ung thư dạ dày trên toàn thế giới gấp XNUMX lần so với ung thư hắc tố ác tính, vì vậy kết quả của nghiên cứu này vẫn rất quan trọng. Đối với hầu hết bệnh nhân ung thư dạ dày không có phương pháp điều trị hiệu quả, những phát hiện hiện tại là bước đầu tiên thú vị để đạt được sự thuyên giảm lâu dài của bệnh.
