Ung thư gan
Liver cancer is currently the fifth most common cause of cancer-related death in the world. The current first-line systemic treatment drug is mainly sorafenib, but usually only prolongs the overall survival of 3 months, and has serious side effects.
In 2010, immunotherapy was first successful in melanoma. Since then, it has targeted the immunosuppressive molecule PD-1, programmed cell death-ligand 1 (PD-L1), and cytotoxic T lymphocyte-associated antigen 4 (CTLA -4) Monoclonal antibodies have been approved for listing one after another, breaking through the fortress of various solid tumors and bringing huge survival benefits to patients with advanced cancer, including hepatocellular carcinoma.
For example, data from stage I / II immune checkpoint inhibitors of advanced hepatocellular carcinoma show that the durable objective response rate for first-line and second-line use is about 20%. Clinical studies of anti-PD-1 / anti-PD-L1 in combination with other checkpoint molecules are also underway. In addition to immune checkpoint inhibitors, other strategies for using the immune system, including CAR-T cell NK cell therapy and peptide vaccines against hepatocellular carcinoma antigens, have also entered Phase I / II studies. Below we will systematically take stock for everyone.
Chất ức chế điểm kiểm tra miễn dịch
PD-1 và PD-L1 / PD-L2
Điểm kiểm soát miễn dịch là các phân tử bề mặt tế bào T có thể ức chế hoặc kích thích hệ thống miễn dịch. Điều quan trọng là chúng chịu trách nhiệm duy trì khả năng chịu đựng của chính mình và ngăn chặn các phản ứng miễn dịch không cần thiết hoặc quá mức.
On September 22, 2017, based on a 214-person Phase 2 clinical trial Checkmate-040, the US FDA approved the PD-1 antibody Opdivo for patients with advanced Ung thư gan những người có khả năng chống lại NEXAVAR.
On November 9, 2018, the US FDA approved the miễn dịch drug pembrolizumab (Pembrolizumab, Keytruda) to treat patients with advanced liver cancer (hepatocellular carcinoma). It is suitable for patients with hepatocellular carcinoma who have previously been treated with too much Gemira (Sorafenib).
Several clinical trials of other anti-PD-1 / anti-PD-L1 immunotherapy are currently underway. (Keynote-240, NCT02702401 and Keynote-394, NCT03062358) are two phase III clinical trials comparing keytruda as a second-line treatment for advanced HCC patients with placebo.
Ngoài ra, một số chất ức chế điểm kiểm soát miễn dịch mới Tislelizumab (anti-PD-1), camrelizumab (anti-PD-1) và durvalumab (anti-PD-L1) hiện đang được đánh giá là tỷ lệ đáp ứng điều trị bậc hai.
CTLA-4
CTLA-4 là một chất tương đồng với CD28 được thể hiện trên các tế bào T được kích hoạt. Nó ngăn chặn sự kích hoạt tế bào T bằng cách cạnh tranh để giành được CD7 của phối tử B1-28, chất này truyền tín hiệu kích thích miễn dịch và đến lượt nó lại truyền tín hiệu ức chế cho tế bào T.
tremelimumab (tisimumab) is the only anti-CTLA-4 antibody tested as monotherapy or combination therapy in the treatment of advanced HCC. A small pilot clinical trial of 20 viremia patients with hepatitis C virus (HCV) -related HCC showed that not only the partial response rate of antitumor activity was 17.6%, but also showed antiviral activity and significant viral load Down.
Các điểm kiểm soát ức chế khác và các điểm kiểm tra miễn dịch
Ngoài PD-1/PD-L1 và CTLA-4, còn có các thụ thể ức chế khác, bao gồm mucin 3 immunoglobulin tế bào T (TIM-3) và gen kích hoạt tế bào lympho 3 (LAG-3). Các thử nghiệm kết hợp liệu pháp chống PD-1/chống PD-L1 với thuốc nhắm mục tiêu TIM-3 (NCT03099109) và LAG-3 (NCT03005782 và NCT01968109) đang được tiến hành.
Chiến lược điều trị miễn dịch kết hợp cho ung thư gan tiến triển
Mặc dù tỷ lệ đáp ứng của điều trị đơn trị liệu bằng thuốc ức chế điểm kiểm soát miễn dịch đã vượt xa tỷ lệ đáp ứng của sorafenib, nhưng nhìn chung vẫn rất thấp (<20%). Do đó, tại phòng khám, chúng tôi tiếp tục khám phá các chiến lược để tối đa hóa phản ứng của bệnh nhân. Ví dụ, sự kết hợp của chất ức chế điểm kiểm soát miễn dịch với các chất ức chế điểm kiểm soát khác, chất ức chế kinase phân tử nhỏ, các phương pháp điều trị toàn thân và cục bộ khác.
Một thử nghiệm giai đoạn I/II về sự kết hợp của devarumab (durvalumab) và temlimumab (tremelimumab) đối với bệnh ung thư gan tiến triển cho thấy tỷ lệ đáp ứng là 20% mà không có bất kỳ tác dụng phụ nghiêm trọng nào. Một nghiên cứu giai đoạn III (NCT03298451) về sự kết hợp này để điều trị bước đầu hiện đang được tuyển dụng.
The synergy between immune checkpoint inhibitors and local therapies (including ablation, radiation therapy and transarterial chemoembolization (TACE)) is also being investigated. Tumors with low mutation load and fewer new antigens are generally less immunogenic and have no / low response (or primary resistance) to checkpoint inhibitors. Local treatment and radiation therapy induce inflammation and produce new antigens that are released into the bloodstream. Therefore, the combination of checkpoint inhibitors and local area therapy is expected to increase sensitivity to checkpoint inhibitors.
In a preliminary study of 32 patients, temlimumab (tremelimumab) was used in combination with radiofrequency ablation or TACE. Partial reactions are observed in up to 25% of patients.
Bộ phận y tế của Mạng lưới bác sĩ ung thư toàn cầu liệt kê các thử nghiệm lâm sàng hiện tại về liệu pháp đơn trị liệu và liệu pháp kết hợp chất ức chế điểm kiểm soát miễn dịch trong bảng sau để bạn tham khảo. Những người muốn tham gia có thể gọi cho bộ phận y tế để đánh giá sơ bộ.
Liệu pháp tế bào miễn dịch
TRỊ LIỆU TẾ BÀO CAR-T
T cells engineered with chimeric antigen receptors (CAR) gain the ability to recognize certain antigens, which allows specific cells (including khối u cells) to be targeted. CAR-T-based therapy has successfully treated CD19-positive hematological malignancies, which paved the way for its application in solid tumors. In HCC, Glypican-3 (GPC3) is most commonly used as a target for CAR-T therapy and has significant antitumor activity both in vitro and in vivo. Second, alpha-fetoprotein (AFP), which is usually overexpressed in HCC, is also used as a target and has a potent anti-tumor response. There are currently at least 10 phase I / II clinical trials (almost all conducted in China) to study the application of CAR-T cells in advanced HCC.
Liệu pháp tế bào NK
NK (natural killer cell, NK) là tế bào miễn dịch có tác dụng chống ung thư mạnh nhất. Điểm mạnh nhất là nó có thể trực tiếp và nhanh chóng loại bỏ các dị vật (nhiễm virus và vi khuẩn) mà không cần quá trình trình diện kháng nguyên và không cần người khác báo cáo. tế bào, tế bào ung thư, tế bào lão hóa, v.v.)
Các tế bào NK, giống như “Đội tuần tra phân tử”, tuần tra dòng máu. Một khi tìm thấy tế bào lạ hoặc tế bào đột biến mất khả năng tự nhận diện (gọi là MHC), thụ thể của tế bào NK lập tức gửi tín hiệu và lao đến màng tế bào đích. Điều đó có nghĩa là, các tế bào NK phải ở tuyến đầu của trận chiến. Nó giải phóng các hạt độc hại đến nó, nhanh chóng hòa tan các tế bào đích và khiến các tế bào ung thư chết trong vòng 5 phút.
Cần lưu ý rằng các tế bào NK, với tư cách là phần cốt lõi của hệ thống miễn dịch, là tế bào miễn dịch bẩm sinh quý giá nhất trong cơ thể con người, nhưng chúng rất hiếm trong máu ngoại vi của con người, chỉ chiếm 5% -10% tế bào lympho. Tế bào chiếm 30-50% tế bào lympho trong gan của người. So với các tế bào NK lưu hành, các tế bào NK trong gan có các đặc điểm kiểu hình và đặc điểm chức năng độc đáo, cho thấy khả năng gây độc tế bào cao hơn đối với các tế bào khối u. Trong thời gian xuất hiện ung thư gan, tỷ lệ tế bào NK và chức năng sản xuất cytokine (interferon-γ) và hoạt động gây độc tế bào đều giảm. Do đó, các liệu pháp kích hoạt lại các tế bào NK và sử dụng chúng để tấn công các khối u bao gồm
hóa trị liệu miễn dịch và cấy ghép nuôi dưỡng tế bào NK. Hiện có 7 thử nghiệm lâm sàng giai đoạn I/II điều tra liệu pháp miễn dịch dựa trên tế bào NK ở bệnh nhân HCC, hầu hết trong số đó áp dụng chuyển giao tế bào NK tự thân hoặc tế bào NK dị loại.
vắc-xin peptide
Cancer peptide vaccine is the same as CAR-T cell immunotherapy. The most studied peptide vaccine for hepatocellular carcinoma is GPC3, because it is overexpressed in up to 80% of liver cancers (including early tumors), but not in normal tissues. It is very specific Target. In addition, its expression is associated with a poor prognosis.
Một nghiên cứu sơ bộ giai đoạn I trên 33 bệnh nhân mắc HCC tiến triển sử dụng vắc-xin peptide GPC3 cho thấy vắc-xin được dung nạp tốt, 1 bệnh nhân thuyên giảm một phần (3%) và 19 bệnh nhân mắc bệnh ổn định sau 2 tháng (58%). 3% bệnh nhân đã phát triển phản ứng tế bào lympho T gây độc tế bào sau khi được tiêm vắc-xin GPC3 cụ thể, có liên quan đến khả năng sống sót chung. Việc sử dụng kết hợp vắc-xin peptide GPCXNUMX và các liệu pháp khác hiện đang được khám phá thêm.
Lời cho bệnh nhân ung thư gan
Chúng ta đã bước vào một kỷ nguyên mới trong điều trị ung thư biểu mô tế bào gan, trong đó các chiến lược dựa trên các chất ức chế điểm kiểm soát miễn dịch sẽ sớm trở thành cơ sở, dưới dạng đơn trị liệu hoặc kết hợp với các chất ức chế điểm kiểm soát và thuốc ức chế kinase khác. Ngoài ra, nghiên cứu và phát triển Liệu pháp miễn dịch mới cũng đã mang lại nhiều hy vọng và lựa chọn điều trị hơn cho bệnh nhân cao tuổi. Vì có quá nhiều thử nghiệm lâm sàng nên không thể giới thiệu từng loại một trong bài viết này.
