Thiếu máu Fanconi (FA) 

Bệnh thiếu máu Fanconi (FA) là một bệnh di truyền hiếm gặp được đánh dấu bằng nhiều khiếm khuyết về thể chất, mất tủy xương và tăng nguy cơ mắc bệnh ác tính. Theo nghiên cứu, FA có thể được gây ra bởi những khiếm khuyết (đột biến) ở một trong ít nhất 15 gen riêng biệt. Các protein do các gen này tạo ra sẽ tạo nên một “cỗ máy” tế bào giúp các tế bào gốc máu và các tế bào khác trong cơ thể phát hiện và sửa chữa các DNA bị hư hỏng (việc này xảy ra bình thường hàng ngày). Việc sửa chữa DNA này bị trì hoãn trong FA. Kết quả là DNA bị tổn thương tích tụ trong tế bào gốc máu (trong tủy xương) và chúng chết.

FA thường được phát hiện ở độ tuổi từ một đến mười tuổi. Tuy nhiên, đã có trường hợp được xác định ở người lớn. FA ảnh hưởng đến cả nam và nữ như nhau. Nó đã được tìm thấy ở những người thuộc nhiều dân tộc khác nhau. Các nhà nghiên cứu vẫn đang nhân bản và mô tả đặc điểm các gen gây ra FA, đạt được những tiến bộ đáng kể trong chẩn đoán và hiểu biết về căn bệnh này.

Nguyên nhân gây thiếu máu Fanconi?

Những người mắc FA có nhiễm sắc thể không có khả năng sửa chữa tổn thương do axit deoxyribonucleic (DNA), khiến chúng dễ dàng bị phá vỡ và sắp xếp lại (sự mất ổn định của nhiễm sắc thể). DNA là vật mang mã di truyền và nó bị hư hỏng hàng ngày. Thiệt hại đối với DNA thường được sửa chữa ở hầu hết mọi người. Mặt khác, những người mắc chứng FA lại bị gãy xương và tái sắp xếp nhiều hơn, đồng thời cơ thể họ bị chậm hoặc không thể chữa lành vết thương.

FA được gây ra bởi đột biến ở ít nhất 18 gen. Khi tổn thương DNA xảy ra, các protein do các gen này tạo ra sẽ hoạt động cùng nhau theo một con đường được gọi là con đường FA, hoạt động khi tổn thương DNA xảy ra. Tuyến FA vận chuyển các protein cụ thể đến vị trí DNA bị tổn thương, cho phép nó được sửa chữa và sao chép (sao chép). Phức hợp lõi FA được tạo thành từ tám protein kích hoạt hai gen để tạo ra protein FANCD2 và FANCI. Khi hai protein này được kích hoạt, các protein sửa chữa DNA sẽ được kéo đến vị trí DNA bị tổn thương.

Đột biến ở một trong ba gen FANCA, FANCC hoặc FANCG gây ra 80% đến 90% trường hợp mắc FA. Những gen này đưa ra hướng dẫn về cách tạo ra các thành phần phức tạp lõi FA. Bất kỳ gen nào trong số nhiều gen được kết nối với phức hợp lõi FA đều có thể bị đột biến, khiến phức hợp này không thể hoạt động được và làm gián đoạn quá trình tổng thể của FA. Khi tuyến đường này bị gián đoạn, tổn thương DNA sẽ tích tụ, có thể dẫn đến chết tế bào hoặc tăng sinh tế bào bất thường. Việc giảm số lượng tế bào máu và các bất thường về thể chất liên quan đến FA là do tế bào chết. Bệnh bạch cầu dòng tủy cấp tính và các bệnh ung thư khác có thể do sự phát triển tế bào không kiểm soát được.

FA được di truyền trong phần lớn các trường hợp dưới dạng đặc điểm lặn nhiễm sắc thể thường. Khi một cá thể nhận được hai bản sao của một gen khiếm khuyết cho cùng một đặc điểm, một bản sao từ bố hoặc mẹ, các bệnh di truyền lặn sẽ xuất hiện. Nếu một người nhận được một gen bình thường và một gen bệnh, người đó sẽ là người mang mầm bệnh nhưng thường không biểu hiện các triệu chứng. Với mỗi lần mang thai, có 25% khả năng cả cha và mẹ đều mang gen bệnh sẽ truyền gen đột biến và sinh ra một đứa con mắc bệnh. Với mỗi lần mang thai, có 50% khả năng sinh con cũng mang gen bệnh giống bố mẹ. Một đứa trẻ có 25% cơ hội thừa hưởng gen bình thường từ cả bố và mẹ. Nam và nữ đều có nguy cơ như nhau.

Họ hàng gần (quan hệ huyết thống) có khả năng mang cùng một gen bị lỗi cao hơn so với cha mẹ không liên quan, làm tăng nguy cơ sinh con mắc bệnh di truyền lặn.

BRCA2, BRIP1, FANCB, FANCD2, FANCE, FANCF, FANCI, ERCC4, FANCL, FANCM, PALB2, RAD51C, SLX4 và UBE2T đều có đột biến gây ra FA và được di truyền theo kiểu lặn nhiễm sắc thể thường.

Gen FANCB được tìm thấy trên nhiễm sắc thể X và chiếm ít hơn 1% trong tổng số các trường hợp FA. Gen FA này được di truyền dưới dạng lặn liên kết với nhiễm sắc thể X.

Nam giới có nhiều khả năng mắc các bệnh di truyền liên quan đến X hơn, nguyên nhân là do gen bị lỗi trên nhiễm sắc thể X. Những con cái mang đột biến trên một trong các nhiễm sắc thể X của chúng là những con mang mầm bệnh. Bởi vì con cái có hai nhiễm sắc thể X, một trong số đó mang gen đột biến nên con cái mang mầm bệnh thường không biểu hiện triệu chứng. Con đực có một nhiễm sắc thể X được thừa hưởng từ mẹ và nếu nhiễm sắc thể đó chứa gen đột biến thì con đực sẽ mắc bệnh. Với mỗi lần mang thai, những phụ nữ mang mầm bệnh liên quan đến X có 25% khả năng sinh con gái mang gen giống họ, 25% khả năng sinh con gái không mang gen, 25% nguy cơ sinh con trai bị ảnh hưởng bởi căn bệnh này, và 25% cơ hội sinh con trai không bị bệnh. Nếu một người đàn ông mắc bệnh liên quan đến nhiễm sắc thể X có thể sinh sản, gen bị thay đổi sẽ được truyền lại cho tất cả những người con gái mang gen bệnh của anh ta. Bởi vì con đực thường truyền nhiễm sắc thể Y của mình cho con cháu thay vì nhiễm sắc thể X nên con đực không thể truyền gen liên kết X cho con trai của mình.

FA trội nhiễm sắc thể thường là do đột biến gen RAD51. Khi chỉ cần một bản sao của gen khiếm khuyết để gây ra bệnh thì bệnh đó được gọi là bệnh di truyền trội. Gen bị lỗi có thể được di truyền từ cha hoặc mẹ hoặc do một đột biến mới (thay đổi gen) ở người bị ảnh hưởng gây ra. Mỗi lần mang thai có 50% cơ hội chuyển gen bị lỗi từ cha mẹ bị bệnh sang con cái. Nam và nữ đều có nguy cơ như nhau. Cho đến nay, tất cả những người mắc bệnh FA do đột biến gen RAD51 đều có đột biến gen tự phát (de novo) trong tế bào trứng hoặc tinh trùng của họ. Trong những trường hợp như vậy, bệnh không được truyền từ thế hệ này sang thế hệ khác.

Hát và triệu chứng của bệnh thiếu máu Fanconi

Các triệu chứng FA khác nhau ở mỗi người. Những bất thường về thể chất, mất tủy xương và nguy cơ ung thư cao hơn là một trong những triệu chứng được xác định. Những bất thường về thể chất thường xuất hiện ở thời thơ ấu, mặc dù trong một số trường hợp nhất định, chẩn đoán được thực hiện muộn hơn. Trong độ tuổi từ 6 đến 8, các vấn đề về sản xuất máu là phổ biến. Suy tủy xương tấn công phần lớn mọi người ở một thời điểm nào đó, mặc dù tỷ lệ xuất hiện và độ tuổi khởi phát khác nhau. Cho dù họ có vấn đề về máu sớm hơn hay không, những bệnh nhân sống đến tuổi trưởng thành đều có nhiều khả năng mắc ung thư đầu cổ, phụ khoa và/hoặc đường tiêu hóa ở độ tuổi trẻ hơn đáng kể so với dân số nói chung.

Bất thường về thể chất
Ít nhất 60% số người bị FA sinh ra đã có ít nhất một dị tật về thể chất. Điều này có thể bao gồm bất kỳ điều nào sau đây:

- tầm vóc ngắn
- Dị tật ngón tay cái và cánh tay: ngón tay cái và ngón tay thừa hoặc bị biến dạng hoặc thiếu hoặc bán kính phát triển không đầy đủ hoặc bị thiếu (một trong các xương cẳng tay)
- bất thường về xương ở hông, cột sống hoặc xương sườn
- Vấn đề về cấu trúc thận
-sắc tố da (gọi là đốm café au lait)
-đầu nhỏ
-mắt nhỏ, chéo hoặc cách đều nhau
-cân nặng khi sinh thấp
- khó khăn về đường tiêu hóa
-cơ quan sinh sản nhỏ ở con đực
- Khiếm khuyết ở các mô ngăn cách các buồng tim

Những người bị thiếu máu có thể cảm thấy mệt mỏi, tăng nhu cầu ngủ, suy nhược, chóng mặt, chóng mặt, khó chịu, nhức đầu, da nhợt nhạt, khó thở và các triệu chứng về tim.

Có thể có vết bầm tím quá mức sau chấn thương tối thiểu và chảy máu tự phát từ màng nhầy, đặc biệt là nướu và mũi.

Suy tủy xương

Chất xốp được tìm thấy trong lõi xương dài của cơ thể được gọi là tủy xương. Tế bào gốc tạo máu được sản xuất trong tủy xương và phát triển thành tế bào hồng cầu (hồng cầu), bạch cầu (bạch cầu) và tiểu cầu. Các tế bào được giải phóng vào máu để hoàn thành công việc của chúng khi chúng di chuyển khắp cơ thể. Các tế bào hồng cầu mang oxy đi khắp cơ thể, các tế bào bạch cầu chống nhiễm trùng và tiểu cầu giúp cơ thể cầm máu bằng cách hình thành cục máu đông.

Suy tủy xương tiến triển thường biểu hiện ở độ tuổi 40 và kèm theo số lượng tiểu cầu hoặc bạch cầu thấp. Suy tủy xương được dự đoán là biến cố lớn đầu tiên ở hơn một nửa số người trong độ tuổi từ 50 đến XNUMX.

Những người bị ảnh hưởng phát triển ở mức độ thấp của tất cả các thành phần tế bào của tủy xương - hồng cầu, bạch cầu và tiểu cầu - điều này có thể dẫn đến những điều sau:
- Mức độ hồng cầu lưu thông thấp - thiếu máu
- Mức độ bạch cầu thấp - giảm bạch cầu
-mức độ bạch cầu trung tính thấp (một loại tế bào bạch cầu) – giảm bạch cầu trung tính
- Mức độ tiểu cầu thấp - giảm tiểu cầu

Tăng nguy cơ ác tính
Individuals with FA have a higher risk than the general population of developing certain forms of cancer including bệnh bạch cầu dòng tủy cấp tính and specific solid tumors. Affected individuals may are at extremely high risk of developing cancer affecting the head and neck region, gastrointestinal tract, esophagus or gynecologic regions. Most of these are a specific form of cancer, known as squamous cell carcinoma. FA patients whose bone marrow failure is treated with male hormones (called “androgens”) have in increased risk of liver tumors.

Trong khoảng 30 phần trăm các trường hợp liên quan đến ung thư, sự phát triển của bệnh ác tính đi trước chẩn đoán FA.

Chẩn đoán bệnh thiếu máu Fanconi

Đánh giá lâm sàng kỹ lưỡng, tiền sử bệnh nhân chi tiết, xác định các triệu chứng đặc biệt và nhiều xét nghiệm chuyên khoa khác nhau được sử dụng để chẩn đoán FA.

Tại thời điểm này, chẩn đoán xác định duy nhất đối với FA là xét nghiệm phá vỡ nhiễm sắc thể, bao gồm việc xử lý một số tế bào máu của bệnh nhân trong ống nghiệm bằng chất liên kết chéo DNA. Các tế bào bình thường có thể sửa chữa hầu hết các tổn thương và không bị ảnh hưởng, trong khi các tế bào FA bị gãy nhiễm sắc thể đáng kể. DEB (diepoxybutane) và MMC (methoxymethylcellulose) là hai hợp chất thường được sử dụng trong thử nghiệm này (mitomycin C). Những xét nghiệm này có thể được thực hiện trên nhung mao màng đệm hoặc tế bào nước ối trong thai kỳ.

Mức độ hồng cầu và bạch cầu cũng như tiểu cầu có thể được xác định thông qua xét nghiệm máu. Chụp X-quang có thể xác định sự hiện diện và mức độ biến dạng xương cũng như các bất thường về cấu trúc trong cơ thể.

Nhiều trường hợp FA không được chẩn đoán hoặc không được chẩn đoán trong thời gian dài. Bất kỳ trẻ sơ sinh nào sinh ra với các dị tật ở ngón tay cái và cánh tay nêu trên đều nên nghi ngờ mắc bệnh FA và được kiểm tra. Ngay cả khi không có vấn đề gì khác rõ ràng, bất kỳ ai bị thiếu máu bất sản ở mọi lứa tuổi đều nên được xét nghiệm FA. Bất kỳ bệnh nhân nào có tiền sử sử dụng thuốc lá hoặc rượu và phát triển ung thư biểu mô tế bào vảy ở đầu và cổ, hệ tiêu hóa hoặc phụ khoa khi còn trẻ nên được xét nghiệm FA. Nhiều người mắc bệnh FA không có thêm triệu chứng nào. Các phương pháp điều trị bằng hóa trị và xạ trị tiêu chuẩn có thể gây nguy hiểm cho bệnh nhân FA, do đó cần phải xét nghiệm FA trước khi xem xét ghép tế bào gốc để điều trị bệnh thiếu máu bất sản hoặc điều trị ung thư.

Tất cả 18 gen liên kết với FA đều có thể được kiểm tra bằng phương pháp di truyền phân tử. Thử nghiệm bổ sung thường được thực hiện ban đầu để xác định gen FA nào đã bị thay đổi. Đột biến cụ thể ở gen đó sau đó có thể được xác định bằng cách sử dụng phân tích trình tự của gen áp dụng. Nếu không tìm thấy đột biến, sẽ có sẵn phân tích xóa/sao chép lâm sàng đối với các gen liên kết với FA.

Phân tích đột biến mục tiêu có sẵn cho người Do Thái Ashkenazi phổ biến FANCC đột biến.

Thử nghiệm lâm sàng/Tăng cường
Để xác định mức độ bệnh ở một cá nhân được chẩn đoán mắc FA, các đánh giá sau đây được khuyến nghị nếu cần:

-Siêu âm thận và đường tiết niệu
-Kiểm tra thính giác chính thức
-Đánh giá sự phát triển (đặc biệt quan trọng đối với trẻ mới biết đi và trẻ em trong độ tuổi đi học)
-Giới thiệu đến bác sĩ nhãn khoa, bác sĩ tai mũi họng, bác sĩ nội tiết, bác sĩ phẫu thuật tay, bác sĩ phụ khoa (đối với nữ theo chỉ định), bác sĩ tiêu hóa, bác sĩ tiết niệu, bác sĩ da liễu, bác sĩ phẫu thuật tai mũi họng, cố vấn di truyền
-Đánh giá của bác sĩ huyết học, bao gồm công thức máu toàn phần, huyết sắc tố của thai nhi và dịch hút tủy xương để nghiên cứu hình thái tế bào và nhiễm sắc thể (di truyền tế bào), cũng như sinh thiết tế bào
-Xác định HLA của cá nhân, anh chị em và cha mẹ bị ảnh hưởng để xem xét ghép tế bào gốc tạo máu
-Nhập máu đầy đủ
- Xét nghiệm hóa học máu (đánh giá tình trạng gan, thận, tuyến giáp, lipid, sắt).

Điều trị bệnh thiếu máu Fanconi

Việc điều trị FA được điều chỉnh phù hợp với các triệu chứng chính xác mà mỗi người biểu hiện. Việc điều trị có thể cần đến sự hợp tác của một nhóm chuyên gia. Bác sĩ nhi khoa, bác sĩ phẫu thuật, bác sĩ tim mạch, chuyên gia về thận (bác sĩ thận), bác sĩ tiết niệu, bác sĩ tiêu hóa, chuyên gia thính giác (bác sĩ thính học và bác sĩ tai mũi họng), chuyên gia về mắt và các chuyên gia chăm sóc sức khỏe khác có thể được yêu cầu lập kế hoạch điều trị cho cá nhân bị ảnh hưởng một cách có hệ thống và toàn diện.

-Quản lý Androgen (nội tiết tố nam): Androgen cải thiện lượng máu ở khoảng 50% số người mắc FA. Phản ứng sớm nhất được thấy ở các tế bào hồng cầu, với sự gia tăng huyết sắc tố thường xảy ra trong vòng một hoặc hai tháng đầu điều trị. Phản ứng về số lượng bạch cầu và số lượng tiểu cầu là khác nhau. Phản ứng tiểu cầu thường không đầy đủ và có thể không được nhìn thấy trước vài tháng điều trị. Sự cải thiện nói chung là lớn nhất đối với số lượng hồng cầu. Khả năng kháng trị liệu có thể phát triển theo thời gian.

-Các yếu tố tăng trưởng tạo máu: Yếu tố kích thích tạo bạch cầu hạt (G-CSF) có thể cải thiện số lượng bạch cầu trung tính ở một số cá nhân. Nó thường chỉ được sử dụng để hỗ trợ trong các bệnh tái phát.

- Ghép tế bào gốc tạo máu (HSCT): liệu pháp chữa trị duy nhất cho các biểu hiện huyết học của FA. Tế bào gốc của người hiến tặng có thể được lấy từ tủy xương, máu ngoại vi hoặc máu dây rốn.

-Điều trị ung thư: Điều trị các khối u ác tính là thách thức thứ phát do độc tính gia tăng liên quan đến hóa trị và xạ trị ở FA. Cần nhận được sự chăm sóc từ các trung tâm có kinh nghiệm trong việc điều trị bệnh nhân FA.

Phẫu thuật có thể cần thiết để điều chỉnh các dị tật về xương như dị tật ảnh hưởng đến ngón tay cái và xương cẳng tay, dị tật tim và các bất thường về đường tiêu hóa như lỗ rò khí quản hoặc teo thực quản, cũng như teo hậu môn.

Một số hóa chất có thể làm tăng nguy cơ gãy nhiễm sắc thể ở những người mắc bệnh FA và nên tránh bất cứ khi nào có thể. Những hóa chất này bao gồm khói thuốc lá, formaldehyde, thuốc diệt cỏ và các dung môi hữu cơ như xăng hoặc chất pha loãng sơn.

Tư vấn di truyền được khuyến khích cho các cá nhân bị ảnh hưởng và gia đình họ.