Immunoterapiya va saraton kasalligini davolash
In recent years, the popularity of immunotherapy in the field of oncology is continuing to rise. Lancet Oncol published the preliminary results of the Keynote-012 study evaluating the efficacy of the PD-L1 inhibitor pembrolizumab in patients with advanced gastric cancer on May 3, which attracted a lot of attention. Professor Elizabeth C Smyth of the Royal Marsden Hospital in England interpreted the study, which can bring us some thoughts and inspirations.
Ilg'or oshqozon saratoni prognozi yomon va metastatik bemorlarning 10-15 foizdan kamrog'i 2 yildan ortiq omon qolishi mumkin. HER2-musbat oshqozon saratoni bilan kasallangan bemorlarni ikkinchi bosqichda davolash uchun trastuzumab va ramoluzumab umumiy hayotni biroz yaxshilashi mumkin. Oshqozon saratoni sohasida terapevtik dorilarning ishdan chiqishiga ko'plab misollar keltirilganligi sababli, bu dorilar ozgina muvaffaqiyatga erishganga o'xshaydi. Zamonaviy oshqozon-ichak saratonini davolashning hozirgi qiyin ahvolida professor Kei Muro va uning hamkasblari tomonidan olib borilgan Keynote-012 tadqiqotlari dastlab ijobiy natijalarni ko'rsatdi, bu esa PD-L1 inhibitörlerinin oshqozon saratonida potentsial terapevtik ahamiyatga ega ekanligini ko'rsatdi.
Keynote-012 tadqiqotining natijalari hayratlanarli
Keynote-012 tadqiqotida rivojlangan oshqozon saratoni bilan kasallangan PD-L1-musbat bemorlar kasallik kuchayguncha yoki chidab bo'lmas nojo'ya holatlarga qadar anti-PD-1 antikorini pembrolizumab bilan davolashdi. Tadqiqot natijasida oshqozonning saraton kasalligi bilan kasallangan jami 162 nafar bemor tekshirildi, shulardan 65 (40%) PD-L1 ekspressioni uchun ijobiy natija berdi va nihoyat 39 (24%) bemor ushbu xalqaro ko'p bosqichli 1B bosqich tadqiqotiga yozildi. Hayajonli tarzda, 17 bemorning 32 tasi (53%) o'smaning regressiyasini boshdan kechirdi; 8 (36%) bemorning 22 tasi baholangan samaradorligi bilan qisman remissiyani tasdiqladilar. Ushbu remissiya darajasi boshqa saraton kasalliklarida immunoterapiya tekshiruvlari natijalariga mos keladi, o'rtacha javob vaqti 40 hafta bo'lib, kasallik remissiyasi bo'lgan 4 bemorning 36 nafari (11%) hisobot vaqtiga kelib kasallikning rivojlanishini ko'rsatmadi. Kutilganidek, 9 bemor (23%) immunitetga bog'liq noxush hodisalarni boshdan kechirdi. Immunitet bilan bog'liq nojo'ya hodisalar tufayli biron bir bemor davolanishni to'xtatmadi. Ikkinchi qatorda o'tkazilgan kimyoviy terapiya bo'yicha bemorlarning 11-30% bilan taqqoslaganda, natijalar juda hayratlanarli edi. Yaqinda o'tkazilgan xalqaro oshqozon-ichak saratoni klinik sinovlarining omon qolish natijalariga mintaqaviy farqlar ta'sir qilganligini hisobga olib, Key Muro va uning hamkasblari Keynote-012 sinovida osiyolik va osiyolik bo'lmagan bemorlarning tirik qolishi o'xshashligini yana bir bor isbotladilar.
PD-L1 ifodasi immunoterapiya samaradorligini taxmin qila oladimi?
Keynote-012 test skriningi PD-L1 ekspressionini aniqlash uchun immunohistokimyadan foydalanadi. O'simta hujayralari, immun hujayralari yoki ushbu ikki hujayra massasi bo'lgan bemorlar sinovga kirishish uchun kamida 1% PD-L1 ni ifoda etishlari kerak. Keyin muallif PD-L1 holatini har xil tahlillar yordamida qayta ko'rib chiqdi. Ikkinchi tahlil natijalari shuni ko'rsatadiki, PD-L1 ning o'sma hujayralarida emas, balki immun hujayralarida ifodalanishi oshqozon saratonida pembrolizumab samaradorligi bilan bog'liq. Ikkinchidan, baholanishi mumkin bo'lgan 8 ta biopsiya namunalaridan 35 tasi PD-L1 salbiy natijasiga ega edi. Ushbu natijalar umuman PD-L1 tahlilining murakkabligini, ayniqsa oshqozon saratoni uchun biomarkerlarni baholashini namoyish etadi. Ushbu og'ish davolanishdan keyin PD-L1 ekspresiyasining dinamik o'zgarishi, baholash uslubidagi farqlar va me'da saratonining heterojenligi bilan bog'liq bo'lishi mumkin. Shuning uchun ilgari biomarker tekshiruvisiz o'tkazilgan klinik tekshiruvlarda kasallik remissiyasi uchun piyodalarga-PD1 dori-darmonlarini olgan PD-L1 salbiy ko'rinishga ega bo'lgan ba'zi bemorlar biomarker ekspressionining heterojenligi bilan bog'liqmi yoki yo'qmi, aniq korrelyatsiya mavjudmi yoki yo'qmi aniq emas. biomarkerlar va samaradorlik o'rtasida. Keyinchalik tadqiqotlar o'tkazish kerak
PD-L1 ekspresiyasini va uning me'da saratoni immunoterapiyasida haqiqiy va samarali bashorat qiluvchi biomarker ekanligini baholashning eng yaxshi usuli. Mualliflar, shuningdek, interferon gamma genining ekspresyonining dastlabki natijalarini birlamchi to'qima lezyonlarini mustaqil bashorat qilish uchun biomarker sifatida xabar berishadi. Agar bu natija tasdiqlansa, kelajakda immunohistokimyo bilan bog'liq ba'zi muammolarning oldini olishga yordam beradi.
Keyinchalik o'ylashni talab qiladigan masalalar
Albatta, Keynote-012 kabi kichik namunaviy testda muqarrar ravishda ba'zi muammolar mavjud. Birinchidan, o'tmishda qabul qilingan kimyoviy terapiya va pembrolizumab samaradorligi o'rtasida o'zaro ta'sir mavjudmi yoki yo'qligi aniq emas. Ba'zi javob beradigan bemorlar pembrolizumabdan oldin faqat birinchi yoki undan kam miqdordagi kimyoterapiya olgan bo'lishiga qaramay, javob beradigan bemorlarning aksariyati (63%) ikkinchi darajali yoki undan ko'p o'smalarga qarshi terapiyani olgan. Bundan tashqari, Keynote-012 boshlang'ich klinik tekshiruvlarning kichik namunasidir va oshqozon osti saratoni rivojlangan bemorlarning ko'pchiligiga kiritilishi mumkin emas, bu esa immunoterapiya bilan bog'liq bo'lgan nisbatan sekin javob stavkalari va vaqti-vaqti bilan yolg'onlarni keltirib chiqarishi mumkin.
Taraqqiyot natijalari deyarli ishonchli emas. Bir necha davom etayotgan klinik sinovlar oshqozon saratoniga chalingan bemorlar uchun maqbul immunoterapiya vaqtini aniqlashga harakat qilmoqda. Ikkinchidan, nazariy jihatdan bo'lsa-da, beqaror mikrosomalarga ega oshqozon saratoni bilan og'rigan bemorlar immunoterapiya uchun ko'proq mos bo'lishi kerak va
Keynote-012 sinovida pembrolizumab bilan davolangan mikrosatellit beqarorligi bo'lgan bemorlarning faqat yarmi javob berdi. Oshqozon saratonining ushbu kichik turi umumiy oshqozon saratoni bilan kasallangan bemorlarning 22 foizini tashkil qiladi va keyingi tadqiqotlarga loyiqdir. Va nihoyat, ushbu oshqozon saratoniga qarshi immunoterapiya klinik tekshiruvining ijobiy natijalarini baholaydigan parametrlarni ham diqqat bilan ko'rib chiqish kerak. Keynote-012 sinovida kasallik remissiyasini boshdan kechirgan bemorlarning nisbati, RACKBOW sinovidan paklitaksel va estrodiol ramolizumab bilan solishtirganda kichikroq edi. Aslida, Keynote-012 testi faqat statistik ta'rifdan salbiy hisoblanadi. Davolashga javob bergan bemorlarda progresiz omon qolish va umuman omon qolish sezilarli darajada yaxshilanmagan. Kelajakda davom etayotgan klinik sinovlar ham ushbu masalalarga e'tibor berishlari kerak.
Anti-CTLA-4 va anti-PD-1 davolash bilan bog'liq klinik sinovlar melanomada juda muvaffaqiyatli bo'ldi. Taqqoslash uchun, Keynote-012 sinovi natijalari biroz optimistik ko'rinadi. Biroq, butun dunyo bo'ylab me'da saratonining yillik o'lim darajasi malign melanomadan uch barobar ko'pdir, shuning uchun bu tadqiqot natijalari hali ham juda muhim. Samarali davolash usullari mavjud bo'lmagan oshqozon saratoni bilan og'rigan bemorlarning ko'pchiligi uchun hozirgi topilmalar kasallikning uzoq muddatli remissiyasiga erishish yo'lidagi hayajonli birinchi qadamdir.So'nggi yillarda onkologiya sohasida immunoterapiyaning mashhurligi o'sishda davom etmoqda.Lancet Onkol 012-may kuni oshqozon saratoni rivojlangan bemorlarda PD-L1 inhibitori pembrolizumab samaradorligini baholash bo‘yicha Keynote-3 tadqiqotining dastlabki natijalari ko‘pchilikning e’tiborini tortdi.Angliyadagi Royal Marsden kasalxonasi professori Elizabet Si Smit tadqiqotni sharhladi, bizga ba'zi fikrlar va ilhom olib kelishi mumkin.
Ilg'or oshqozon saratoni prognozi yomon va metastatik bemorlarning 10-15 foizdan kamrog'i 2 yildan ortiq omon qolishi mumkin. HER2-musbat oshqozon saratoni bilan kasallangan bemorlarni ikkinchi bosqichda davolash uchun trastuzumab va ramoluzumab umumiy hayotni biroz yaxshilashi mumkin. Oshqozon saratoni sohasida terapevtik dorilarning ishdan chiqishiga ko'plab misollar keltirilganligi sababli, bu dorilar ozgina muvaffaqiyatga erishganga o'xshaydi. Zamonaviy oshqozon-ichak saratonini davolashning hozirgi qiyin ahvolida professor Kei Muro va uning hamkasblari tomonidan olib borilgan Keynote-012 tadqiqotlari dastlab ijobiy natijalarni ko'rsatdi, bu esa PD-L1 inhibitörlerinin oshqozon saratonida potentsial terapevtik ahamiyatga ega ekanligini ko'rsatdi.
Keynote-012 tadqiqotining natijalari hayratlanarli
Keynote-012 tadqiqotida rivojlangan oshqozon saratoni bilan kasallangan PD-L1-musbat bemorlar kasallik kuchayguncha yoki chidab bo'lmas nojo'ya holatlarga qadar anti-PD-1 antikorini pembrolizumab bilan davolashdi. Tadqiqot natijasida oshqozonning saraton kasalligi bilan kasallangan jami 162 nafar bemor tekshirildi, shulardan 65 (40%) PD-L1 ekspressioni uchun ijobiy natija berdi va nihoyat 39 (24%) bemor ushbu xalqaro ko'p bosqichli 1B bosqich tadqiqotiga yozildi. Hayajonli tarzda, 17 bemorning 32 tasi (53%) o'smaning regressiyasini boshdan kechirdi; 8 (36%) bemorning 22 tasi baholangan samaradorligi bilan qisman remissiyani tasdiqladilar. Ushbu remissiya darajasi boshqa saraton kasalliklarida immunoterapiya tekshiruvlari natijalariga mos keladi, o'rtacha javob vaqti 40 hafta bo'lib, kasallik remissiyasi bo'lgan 4 bemorning 36 nafari (11%) hisobot vaqtiga kelib kasallikning rivojlanishini ko'rsatmadi. Kutilganidek, 9 bemor (23%) immunitetga bog'liq noxush hodisalarni boshdan kechirdi. Immunitet bilan bog'liq nojo'ya hodisalar tufayli biron bir bemor davolanishni to'xtatmadi. Ikkinchi qatorda o'tkazilgan kimyoviy terapiya bo'yicha bemorlarning 11-30% bilan taqqoslaganda, natijalar juda hayratlanarli edi. Yaqinda o'tkazilgan xalqaro oshqozon-ichak saratoni klinik sinovlarining omon qolish natijalariga mintaqaviy farqlar ta'sir qilganligini hisobga olib, Key Muro va uning hamkasblari Keynote-012 sinovida osiyolik va osiyolik bo'lmagan bemorlarning tirik qolishi o'xshashligini yana bir bor isbotladilar.
PD-L1 ifodasi immunoterapiya samaradorligini taxmin qila oladimi?
Keynote-012 test skriningi PD-L1 ekspressionini aniqlash uchun immunohistokimyadan foydalanadi. O'simta hujayralari, immun hujayralari yoki ushbu ikki hujayra massasi bo'lgan bemorlar sinovga kirishish uchun kamida 1% PD-L1 ni ifoda etishlari kerak. Keyin muallif PD-L1 holatini har xil tahlillar yordamida qayta ko'rib chiqdi. Ikkinchi tahlil natijalari shuni ko'rsatadiki, PD-L1 ning o'sma hujayralarida emas, balki immun hujayralarida ifodalanishi oshqozon saratonida pembrolizumab samaradorligi bilan bog'liq. Ikkinchidan, baholanishi mumkin bo'lgan 8 ta biopsiya namunalaridan 35 tasi PD-L1 salbiy natijasiga ega edi. Ushbu natijalar umuman PD-L1 tahlilining murakkabligini, ayniqsa oshqozon saratoni uchun biomarkerlarni baholashini namoyish etadi. Ushbu og'ish davolanishdan keyin PD-L1 ekspresiyasining dinamik o'zgarishi, baholash uslubidagi farqlar va me'da saratonining heterojenligi bilan bog'liq bo'lishi mumkin. Shuning uchun ilgari biomarker tekshiruvisiz o'tkazilgan klinik tekshiruvlarda kasallik remissiyasi uchun piyodalarga-PD1 dori-darmonlarini olgan PD-L1 salbiy ko'rinishga ega bo'lgan ba'zi bemorlar biomarker ekspressionining heterojenligi bilan bog'liqmi yoki yo'qmi, aniq korrelyatsiya mavjudmi yoki yo'qmi aniq emas. biomarkerlar va samaradorlik o'rtasida. Keyinchalik tadqiqotlar o'tkazish kerak
PD-L1 ekspresiyasini va uning me'da saratoni immunoterapiyasida haqiqiy va samarali bashorat qiluvchi biomarker ekanligini baholashning eng yaxshi usuli. Mualliflar, shuningdek, interferon gamma genining ekspresyonining dastlabki natijalarini birlamchi to'qima lezyonlarini mustaqil bashorat qilish uchun biomarker sifatida xabar berishadi. Agar bu natija tasdiqlansa, kelajakda immunohistokimyo bilan bog'liq ba'zi muammolarning oldini olishga yordam beradi.
Keyinchalik o'ylashni talab qiladigan masalalar
Albatta, Keynote-012 kabi kichik namunaviy testda muqarrar ravishda ba'zi muammolar mavjud. Birinchidan, o'tmishda qabul qilingan kimyoviy terapiya va pembrolizumab samaradorligi o'rtasida o'zaro ta'sir mavjudmi yoki yo'qligi aniq emas. Ba'zi javob beradigan bemorlar pembrolizumabdan oldin faqat birinchi yoki undan kam miqdordagi kimyoterapiya olgan bo'lishiga qaramay, javob beradigan bemorlarning aksariyati (63%) ikkinchi darajali yoki undan ko'p o'smalarga qarshi terapiyani olgan. Bundan tashqari, Keynote-012 boshlang'ich klinik tekshiruvlarning kichik namunasidir va oshqozon osti saratoni rivojlangan bemorlarning ko'pchiligiga kiritilishi mumkin emas, bu esa immunoterapiya bilan bog'liq bo'lgan nisbatan sekin javob stavkalari va vaqti-vaqti bilan yolg'onlarni keltirib chiqarishi mumkin.
Taraqqiyot natijalari deyarli ishonchli emas. Bir necha davom etayotgan klinik sinovlar oshqozon saratoniga chalingan bemorlar uchun maqbul immunoterapiya vaqtini aniqlashga harakat qilmoqda. Ikkinchidan, nazariy jihatdan bo'lsa-da, beqaror mikrosomalarga ega oshqozon saratoni bilan og'rigan bemorlar immunoterapiya uchun ko'proq mos bo'lishi kerak va
Keynote-012 sinovida pembrolizumab bilan davolangan mikrosatellit beqarorligi bo'lgan bemorlarning faqat yarmi javob berdi. Oshqozon saratonining ushbu kichik turi umumiy oshqozon saratoni bilan kasallangan bemorlarning 22 foizini tashkil qiladi va keyingi tadqiqotlarga loyiqdir. Va nihoyat, ushbu oshqozon saratoniga qarshi immunoterapiya klinik tekshiruvining ijobiy natijalarini baholaydigan parametrlarni ham diqqat bilan ko'rib chiqish kerak. Keynote-012 sinovida kasallik remissiyasini boshdan kechirgan bemorlarning nisbati, RACKBOW sinovidan paklitaksel va estrodiol ramolizumab bilan solishtirganda kichikroq edi. Aslida, Keynote-012 testi faqat statistik ta'rifdan salbiy hisoblanadi. Davolashga javob bergan bemorlarda progresiz omon qolish va umuman omon qolish sezilarli darajada yaxshilanmagan. Kelajakda davom etayotgan klinik sinovlar ham ushbu masalalarga e'tibor berishlari kerak.
Anti-CTLA-4 va anti-PD-1 davolash usullari bilan bog'liq klinik tadqiqotlar melanomada juda muvaffaqiyatli bo'ldi. Taqqoslash uchun, "Keynote-012" sinov natijalari biroz nekbinlikka o'xshaydi. Ammo, dunyo bo'ylab oshqozon saratoni o'limining yillik darajasi malign melanomadan uch baravar yuqori, shuning uchun ushbu tadqiqot natijalari hali ham juda muhimdir. Samarali muolajalarga ega bo'lmagan oshqozon saratoni bilan kasallangan bemorlarning aksariyati uchun mavjud topilmalar kasallikning uzoq muddatli remissiyasiga erishish yo'lidagi hayajonli birinchi qadamdir.
