Iovance Biotherapeutics kompaniyasining birinchi turdagi immunoterapiyasi FDA tomonidan tasdiqlangan. Bu shuni anglatadiki, qon saratonining ayrim turlarini davolash usulini o'zgartirgan T-hujayrali terapiya endi to'g'ridan-to'g'ri qattiq o'smalarda qo'llanilishi mumkin.
Ushbu dori bozorda paydo bo'lgan birinchi shaxsiylashtirilgan o'simta-infiltratsiya qiluvchi limfotsit (TIL) davosidir. U Amtagvi yoki lifileucel deb ataladi. FDA juma kuni PD-1 inhibitori yoki BRAF inhibitori bilan davolangan rivojlangan melanomali odamlar uchun tasdiqlash jarayonini tezlashtirdi. shish BRAF V600 geniga ega.
Preparatning ro'yxatdagi narxi hozirgi CAR-T hujayrali terapiya narxlaridan bir oz yuqori, bu odamlar uchun. qon saratoni taxminan 500,000 XNUMX dollar yoki undan kam turadi. Buning sababi, Iovance Amtagvini ushbu turdagi uchun tasdiqlangan birinchi dori sifatida juda qadrli deb hisoblagan melanoma PD-1 dan keyin va ular shunga o'xshash boshqa dorilarni ham ko'rib chiqdilar, dedi Vogt.
Boshqa CAR-T hujayralarini davolash kabi, Amtagvi ham ma'lum bemorlardan olingan immunitet hujayralaridan tayyorlanadi. Bemorning olib tashlangan o'simtasidan olingan TIL hujayralari yakuniy mahsulotni tayyorlash uchun ishlatiladi. Keyin bu hujayralar tanadan tashqarida o'stiriladi va keyin bemorga qayta yuboriladi.
Immunitet tizimi TIL hujayralarini o'z-o'zidan hosil qiladi, ular saraton hujayralari yuzasida noyob belgilarni topib, ular bilan kurasha oladi. Amtagvi shunchaki tanaga saratonga qarshi kurashadigan ushbu immunitet hujayralarini ko'proq beradi, chunki tananing o'z immunitet hujayralari vaqt o'tishi bilan o'z samaradorligini yo'qotadi.
Amtagvidan oldin, CAR-T muolajalari faqat qon saratonining ayrim turlariga qarshi kurasha oladi. Buning sababi shundaki, qattiq o'smalarda maqsadli CAR-T hujayralari uchun to'g'ri hujayra yuzasi biomarkerlari mavjud emas. Bu muammoni TIL bilan davolash orqali hal qilish mumkin, chunki TIL hujayralari tabiiy ravishda saraton biomarkerlarini topish uchun yaratilgan.
Bir qo'l bilan o'tkazilgan tadqiqotda Amtagvi hozirda tavsiya etilgan doza oralig'ida anti-PD-31.5 preparati bilan davolangan 73 bemorning 1 foizida o'smalarni qisqartirdi. Javob berganlarning 43.5 foizi 18.6 oylik kuzatuvdan keyin bir yildan ortiq vaqt davomida remissiyada bo'lgan.
31.4 bemorni o'rgangan qo'llab-quvvatlovchi birlashtirilgan samaradorlik tadqiqotida ob'ektiv javob darajasi bir xil bo'lib, 153% edi. Shuningdek, respondentlarning 56.3 foizi bir yildan keyin ham javoblarga ega edi. Birlashtirilgan tahlilning yangi yangilanishi shuni ko'rsatdiki, bemorlar o'rtacha 13.9 oy yashagan va ularning deyarli yarmi to'rt yildan keyin ham tirik edi. Ushbu ma'lumot joriy yorliqga kiritilmagan.
Amtagvi oldinga katta qadam bo'lsa ham, u mukammal emas.
Birinchidan, Amtagvi bemorning o'simtasidan olingan TIL hujayralaridan tayyorlanganligi sababli, u operatsiya qila olmaydigan yoki etarli darajada o'simta to'qimasini olib tashlamagan odamlar uchun ishlamaydi.
Ikkinchidan, preparat davolanish bilan bog'liq o'limlar, uzoq vaqt davom etadigan og'ir sitopeniya, og'ir infektsiyalar, yurak, o'pka va buyraklarning shikastlanishi haqida qutidagi ogohlantirish bilan birga keladi. Bu shuni anglatadiki, preparatni faqat odamlar yashaydigan shifoxonalar ichidagi ma'lum davolash markazlarida sotib olish mumkin. FDA tomonidan tasdiqlangan dori yorlig'i, shuningdek, bemorlar reanimatsiya bo'limida yon ta'sirlarni kuzatib borishlari va mutaxassislarga murojaat qilishlari kerakligini aytadi.
Vogt hali ham Amtagvining qutidagi ogohlantirishi hozirgi CAR-Ts bilan sodir bo'layotgan narsadan yaxshiroq ekanligini aytdi. Misol tariqasida, Amtagvi FDA tomonidan talab qilinadigan xavfsizlik dasturi tomonidan nazorat qilinmaydi. Ushbu dastur xavflarni ko'rib chiqish va kamaytirish strategiyalari deb ataladi. Bundan tashqari, preparat sitokinlarni chiqarish sindromi yoki haqida hech qanday ogohlantirishga ega emas gemofagotsitik limfogistiyositoz, CAR-T hujayralarini davolashning ikkita yon ta'siri juda xavfli va hatto o'ldirishi mumkin.
Vogtning aytishicha, qutidagi ogohlantirish kutilgan va shifokorlar dori nima ekanligini allaqachon bilishadi.
Iovance kompaniyasining marketing bo'yicha boshlig'i Jim Ziegler qo'ng'iroqda kompaniya 50 kun ichida 100 dan ortiq markazga ega bo'lish yo'lida ekanligini aytdi. Dori sotuvga chiqqach, o‘ttizta markaz tashkil etilgan va ular bemorlarni davolashga tayyor.
Bir qator CAR-T terapiyalari bilan, ayniqsa ishga tushirish bosqichida, mavjudlik muammolari mavjud edi. "Bizda yetarli imkoniyatlar mavjud, chunki biz ushbu saytlarni nazorat ostida, intizomli tarzda ishga tushiramiz", dedi Ziegler Amtagvi ishga tushirilishi haqida. Kompaniya ishlaydigan Filadelfiya muassasasi va yaqin atrofdagi shartnoma ishlab chiqaruvchisi oxir-oqibat "har yili bir necha ming bemorga" xizmat ko'rsatishi mumkin, dedi Vogt.
WuXi AppTec kompaniyasining WuXi STA seshanba kuni qilgan bayonotida, uning Filadelfiyadagi zavodiga FDA tomonidan Amtagvi-ni sinab ko'rish va ishlab chiqarishga ruxsat berilgan.
Amtagvi qilish jarayoni uzoq vaqt talab qilishi mumkin. Hozircha, Iovance fikricha, mahsulot ishlab chiqarish uchun o'rtacha vaqt - o'simta zavodga kelganidan to tayyor mahsulot chiqarilgunga qadar - 34 kunni tashkil qiladi. Yetkazib berish uchun qancha vaqt kerakligini unutmang.
Ba'zi odamlar uzoq kutish vaqtida muammoga duch kelishlari mumkin. Preparatning birlashtirilgan samaradorligini o'rganish dastlab 189 bemorni ko'rib chiqdi, ammo 33 nafari sakkiz bemorga preparatni qabul qilmayotgani yoki kasalligi yomonlashishi yoki o'lishi kabi sabablarga ko'ra preparatni olmagan.
Bundan tashqari, bemorlar Amtagvini qabul qilishdan oldin va keyin juda ko'p murakkab muolajalardan o'tishlari kerak. Bu tanani in'ektsiyaga tayyorlash yoki hujayralarni sog'lom qilish yoki yon ta'sirlarni bartaraf etish uchun amalga oshiriladi. Bundan tashqari, bemorlar nojo'ya ta'sirlarni kuzatish uchun "bir necha hafta" davolash markazidan ikki soat ichida qolishlari kerak. Ushbu qadamlar ko'proq pul talab qiladi va bemorlarni qiyinlashtiradi.
To'lovchilar Amtagvi uchun qimmatli taklifni yoqtirishlarini aytishdi, garchi bu juda qimmatga tushsa ham, dedi Ziegler. Iovance hozirgacha to'lovchilar bilan gaplashgan narsaga ko'ra, kompaniya oldindan ruxsat olish kerak bo'lgan holda, hozirgi CAR-T terapiyasiga o'xshash qamrovga ega bo'ladi deb o'ylaydi, dedi u.
FDA tezroq ko'rib chiqish jarayoni orqali Amtagvi-ni tasdiqladi. Iovance, shuningdek, dori haqiqiy dunyoda ishlashiga ishonch hosil qilish uchun TILVANCE-3 kod nomi bilan 301-bosqich tadqiqotini olib bormoqda. Tadqiqot Amtagvini Merck & Co kompaniyasining PD-1 inhibitori Keytruda bilan hali davolanmagan melanomali odamlarda Keytruda bilan solishtiradi.
Bu Amtagvi belgisini tozalash uchun uzoq va qiyin yo'l edi. Iovance 2020 yilda hujjat topshirishni rejalashtirgan edi, ammo FDA har bir terapiya miqdori qanchalik samarali ekanligini ko'rish uchun qo'llagan testlari haqida xavotir bildirganda, rejalarini o'zgartirishga majbur bo'ldi. Sinov yordamida kompaniya 2023-yilning may oyida FDA tomonidan tez ma’qullangan arizasini olishga muvaffaq bo‘ldi. Ammo FDA agentlik yetarli resurslarga ega bo‘lmagani uchun o‘z tekshiruvini uzaytirdi.
Kechikishlar vaqtida Vogt vaqtinchalik bosh direktor lavozimini ilgari mas'ul bo'lgan, fanlar nomzodi Mariya Fardisdan oldi. Barqaror sardor tanlanmagan.
Iovance shuningdek, kichik bo'lmagan hujayralar uchun 145-bosqichda sinovdan o'tkazilayotgan LN-2 deb nomlangan TIL davolash ustida ishlamoqda. o'pka saratoni PD-1 dan keyin. Iovance o'tgan yili muhim IOV-LUN-202 sinovi ham tozalash jarayonini tezlashtirishi mumkinligini aytdi.
Amtagvi hozirgi CAR-T hujayralarini davolash kabi har bir bemorning immun hujayralaridan foydalanish orqali ishlab chiqariladi. Yakuniy mahsulot bemorning jarrohlik yo'li bilan olib tashlangan o'simtasining bir qismidan TIL hujayralarini yig'ib olish, ularni tashqariga kengaytirish va keyin ularni bemorning tanasiga qayta kiritish orqali yaratiladi.
Immunitet tizimi saraton hujayralarida ma'lum belgilarni aniqlay oladigan va immunitet reaktsiyasini boshlaydigan TIL hujayralarini ishlab chiqaradi. Amtagvi organizmni saratonga qarshi kurashuvchi immunitet hujayralari bilan to'ldiradi, chunki tabiiy ravishda ishlab chiqarilgan hujayralar yosh bilan zaiflashadi.
Amtagvidan oldin, CAR-T xujayralari maqsadli CAR-T hujayralari uchun qattiq o'smalarda mos hujayra yuzasi ko'rsatkichlari yo'qligi sababli, ayrim qon saratoniga qarshi kurashish bilan cheklangan. TIL terapiyasi Bu muammoni saraton biomarkerlarini tanib olish uchun dasturlashtirilgan TIL hujayralaridan foydalanish orqali hal qiladi.
Bitta qo'l bilan o'tkazilgan tadqiqotda tasdiqlangan dozalar oralig'ida qo'llangan Amtagvi anti-PD-31.5 davosidan oldin ta'sirlangan 73 bemorning 1 foizida o'smaning kamayishiga olib keldi. 18.6 oydan so'ng, davolanishga javob bergan ishtirokchilarning 43.5 foizi bir yildan ortiq vaqt davomida remissiyada qoldi.
153 bemorning ma'lumotlarini birlashtirgan tekshiruv 31.4% solishtirma ob'ektiv javob darajasini ko'rsatdi. Bundan tashqari, ishtirokchilarning 56.3 foizi bir yildan keyin uzoq davom etadigan ta'sirni saqlab qoldi. Birlashtirilgan ma'lumotlarning yaqinda yangilanishi shuni ko'rsatdiki, bemorlarning o'rtacha omon qolish muddati 13.9 oyni tashkil etgan, bemorlarning deyarli yarmi to'rt yildan keyin ham, hozirgi yorliqda qayd etilmagan bo'lsa ham, tirik qolishgan.
Amtagvi, garchi innovatsion bo'lsa ham, benuqson emas.
Bemorning o'simtasidan TIL hujayralaridan foydalanish tufayli operatsiya qilish imkoniyati bo'lmagan yoki etarli darajada rezektsiya qilingan o'simta to'qimalariga ega bo'lmagan shaxslar Amtagvi terapiyasiga mos kelmaydi.
Dorida davolanish bilan bog'liq o'lim holatlari, davom etayotgan og'ir sitopeniya, og'ir infektsiya, yurak va buyraklarning shikastlanishi haqida ogohlantirish mavjud. Dori faqat statsionar shifoxona sharoitida maxsus davolash markazlarida mavjud. Preparatning FDA tomonidan tasdiqlangan yorlig'i bemorlarni intensiv terapiya bo'limida nojo'ya ta'sirlarni kuzatishni talab qiladi va mutaxassislarning hozir bo'lishini talab qiladi.
Vogtning ta'kidlashicha, Amtagvining qutidagi ogohlantirishi mavjud CAR-Ts bilan hozirgi stsenariyga nisbatan yaxshilanishdir. Amtagvi FDA tomonidan belgilangan xavfni baholash va kamaytirish choralari deb nomlangan xavfsizlik dasturi doirasida tartibga solinmaydi. Dorida ogohlantirishlar yo'q sitokinlarni chiqarish sindromi yoki gemofagotsitik limfogistiyositoz, CAR-T hujayra terapiyasining jiddiy oqibatlari.
Vogtning ta'kidlashicha, qutidagi ogohlantirish kutilgan va shifokorlar dorining xususiyatlari bilan allaqachon tanish.
Iovance kompaniyasining tijorat boshlig'i Jim Zieglerning so'zlariga ko'ra, Iovance dori chiqarilgandan so'ng bemorlarni davolash uchun tayyorlangan 30 ta maxsus muassasani ro'yxatga oldi, ular taxminan 50 kun ichida 100 dan ortiq markazlarga ko'payishini rejalashtirmoqda.
Ko'plab CAR-T terapiyalari, ayniqsa birinchi marta ishlab chiqarishda ta'minot etishmovchiligiga duch keldi. Zieglerning ta'kidlashicha, Amtagvi-ni ishga tushirish uchun etarli imkoniyatlar mavjud, chunki ular ushbu saytlarni tartibga solinadigan va uslubiy tarzda asta-sekin qo'shmoqda. Vogtning ta'kidlashicha, kompaniyaning Filadelfiyadagi o'z muassasasi va qo'shni shartnoma ishlab chiqaruvchisi har yili bir necha ming bemorni davolash imkoniyatiga ega.
Seshanba kuni WuXi AppTec sho'ba korxonasi WuXi STA o'zining Filadelfiyadagi zavodi FDA tomonidan Amtagvi-ning analitik sinovlari va ishlab chiqarishini o'tkazish uchun tasdiqlanganligini e'lon qildi.
Amtagvi uzoq ishlab chiqarish jarayoniga ega bo'lishi mumkin. Iovance, o'simtaning ishlab chiqarish ob'ektiga kelishidan to yakuniy mahsulot chiqarilishigacha bo'lgan ishlab chiqarish jarayonining o'rtacha davomiyligi 34 kun bo'lishini taxmin qiladi. Yuk tashish vaqti bundan mustasno.
Uzoq kutish vaqti ba'zi bemorlar uchun muammo tug'dirishi mumkin. Dori-darmon samaradorligini tahlil qilishda dastlab 189 bemor bor edi, ammo 33 nafari sakkizta bemor uchun mahsulot ishlab chiqarilmasligi, 11 bemorda kasallikning rivojlanishi yoki o‘limi kabi sabablarga ko‘ra preparatni qabul qilmagan.
Bemorlarga Amtagvini qo'llashdan oldin va keyin murakkab muolajalar olinadi, ular tanani infuzionga tayyorlash, hujayra hayotiyligini oshirish yoki nojo'ya ta'sirlarni boshqarish uchun. Bemorlar nojo'ya ta'sirlarni tekshirish uchun davolash markazidan ikki soatlik radiusda "bir necha hafta" qolishlari kerak. Ushbu muolajalar bemorlar uchun qo'shimcha xarajatlar va jismoniy qiyinchiliklarga olib keladi.
Zieglerning ta'kidlashicha, to'lovchilar qimmat bo'lishiga qaramay, Amtagvining qiymat taklifini tan olishgan. Iovance to'lovchilar bilan suhbatlari asosida oldindan ruxsat olish zarurati bilan mavjud CAR-T terapiyalari bilan taqqoslanadigan qamrovni ta'minlashni kutmoqda.
Amtagvi FDA tomonidan tezkor tasdiqlash tartibidan foydalangan holda tasdiqlangan. Iovance hozirda preparatning terapevtik samaradorligini tekshirish uchun TILVANCE-3 nomli 301-bosqich sinovini yakunlamoqda. Sinov Amtagvi va Merck & Co.ning PD-1 inhibitori Keytruda kombinatsiyasini davolash qilinmagan melanomali bemorlarda faqatgina Keytruda qo'llash bilan solishtiradi.
Amtagvini tasdiqlash jarayoni mashaqqatli va mashaqqatli edi. Iovance faylni 2020 yilda topshirishni rejalashtirgan edi, lekin har bir terapevtik dozaning kuchini o'lchash uchun ishlatiladigan tahlillar bo'yicha FDA so'rovlari tufayli uni kechiktirdi. 2023-yil may oyida kompaniya tahlil to‘sig‘idan muvaffaqiyatli o‘tdi va uning arizasi FDA tomonidan ustuvor ko‘rib chiqish uchun qabul qilindi. FDA agentlikdagi resurs cheklovlari tufayli o'z tekshiruvini uzaytirdi.
Vogt 2021 yilda muvaqqat bosh direktor rolini o'z zimmasiga oldi va kechikishlar vaqtida oldingi bosh direktor Mariya Fardis, fan nomzodi o'rnini egalladi. Doimiy boshqaruvchi tayinlanmagan.
Iovance 145-bosqichdan o'tayotgan LN-2 deb nomlangan TIL terapiyasini ishlab chiqmoqda klinik tadqiqotlar Amtagvidan tashqari, PD-1dan keyingi kichik hujayrali o'pka saratoni uchun. O'tgan yili Iovance hal qiluvchi IOV-LUN-202 sinovi tezlashtirilgan tasdiqlashga olib kelishi mumkinligini aytdi.
