Surunkali yallig'lanish turli xil xavfli o'smalarni, shu jumladan jigar saratonini keltirib chiqarishi mumkin. Ilgari, odatda, yallig'lanish o'simta hujayralariga bevosita ta'sir qiladi va ularni o'limdan himoya qilish uchun ularning farqlanishini rag'batlantiradi, deb ishonilgan. Kaliforniya universiteti, San-Diego Maykl Karin va boshqalar surunkali gepatit immunitetni nazorat qilishni bostirish orqali jigar saratonini rag'batlantirishini aniqladilar. (Tabiat. 2017 yil 08 noyabr. doi: 10.1038 / nature24302)
Recently, immunotherapy represented by immune checkpoint inhibitors and adoptive T-cell therapy has achieved great success in shish treatment. Prompt the significant effect of activated immune cells to eradicate tumors, but now we have not taken the role of immune surveillance or adaptive immunity in tumorigenesis seriously. This study provides the most powerful and direct evidence to support adaptive immunity to actively prevent jigar saratoni.
Tadqiqotchilar an'anaviy muhandislik gen mutatsiyasiga bog'liq sichqoncha modelidan foydalanmadilar, lekin alkogolsiz steatohepatitning (NASH) tabiiy yo'nalishidan olingan sichqoncha modeli. Bu o'simta inson jigari saratoniga ko'proq o'xshaydi. NASH - bu jigarda yog 'to'planishi natijasida yuzaga keladigan surunkali progressiv jigar kasalligi. Bu jigar shikastlanishi, fibroz va ko'p miqdordagi gen mutatsiyalariga olib kelishi mumkin, bu esa siroz, jigar etishmovchiligi va gepatotsellyulyar karsinomaga olib keladi.
Tadqiqot shuni ko'rsatdiki, NASH bilan bog'liq gen mutatsiyalari paydo bo'lgan o'simta hujayralarini tanib olish va ularga hujum qilish uchun immunitet tizimini, shu jumladan sitotoksik T hujayralarini rag'batlantirishi mumkin; ammo, odamlarda va sichqonlarda surunkali gepatit, shuningdek, immunosupressiv limfotsitlar IgA + hujayralarining to'planishiga olib keladi.
Ikki immun hujayra, IgA + hujayralari va sitotoksik T hujayralari jangida immunosupressiv limfotsitlar g'alaba qozonadi. IgA + hujayralari Dasturlashtirilgan o'lim ligand 1 (PD-L1) va interleykin-10 ni ifodalaydi va PD-L8 orqali gepatotoksik CD1 + T limfotsitlarini bevosita inhibe qiladi. T hujayralari bostirilgandan so'ng, surunkali gepatit sichqonlarida jigar o'smalari hosil bo'ladi va o'sadi.
Bundan tashqari, o'simtaga qarshi sitotoksik T hujayralari yo'q bo'lgan 15 sichqonlar orasida sichqonlarning 27 foizida 6 oyda katta jigar o'smalari paydo bo'ldi va sitotoksik T hujayralari bo'lgan sichqonlarning hech birida shish paydo bo'lmadi. Immunosupressiv limfotsitlarsiz sichqonlarda deyarli hech qanday o'sma yo'q, bu IgA + hujayralarining yo'qligini ko'rsatadi, shuning uchun o'simtaga qarshi ta'sirni yakunlash uchun sitotoksik T hujayralari qo'yib yuborilishi mumkin.
PD-L1 sitotoksik T hujayralarini bostirish uchun immunosupressiv limfotsitlarni qo'zg'atuvchi ta'sirga ega, bu ta'sir mexanizmining zaifligini ochib beradi. Tadqiqotchilar PD-L1ni inhibe qilish uchun giyohvand moddalar yoki genetik muhandislikdan foydalanganda, IgA + hujayralari jigardan chiqarildi. Qayta faollashtirilgan toksik T hujayralari o'smalarni yo'q qilishda rol o'ynaydi. Bu jigar saratoni regressiyasiga olib kelishi mumkin bo'lgan PD-1 inhibitori preparatlari bilan PD-L1 ni blokirovka qilish uchun nazariy yordam beradi. Ushbu dorilar sinfining birinchi vakili nivolumab yaqinda rivojlangan gepatotsellyulyar karsinomani davolash uchun tasdiqlangan. Tadqiqotchilar IgA + hujayralarining jigarda qanday to‘planishini o‘rganmoqdalar, bu hujayralarning to‘planishi yoki paydo bo‘lishiga xalaqit berish yo‘llarini topishga hamda jigar saratonining oldini olish yoki erta davolash bo‘yicha yangi g‘oyalarni taqdim etishga umid qilmoqdalar.
Bristol-Myers Squibb nivolumab (Nivolumab, Opdivo) joriy yilning sentyabr oyida AQSh FDA tomonidan sorafenibni davolashdan so'ng gepatotsellyulyar karsinomali bemorlar uchun tasdiqlangan bo'lib, o'simtaga qarshi immunitetli dorilarning ushbu ko'rsatkichida tasdiqlangan birinchi va yagona FDA bo'ldi.
Hozirgi vaqtda PD-1 inhibitörleri, jumladan, Pembrolizumab (Keytruda), AstraZeneca's Durvalumab (Imfinzi), BeiGene BGB-A317, Hengrui's SHR-1210 va boshqalar. Jigar saratonini davolash uchun klinik sinovlar davom etmoqda.
