Імунотерапія використовує ліки, щоб допомогти власній імунній системі організму краще розпізнавати та знищувати ракові клітини. Імунотерапія може бути використана для лікування пацієнтів із прогресуючим колоректальним раком.
Імунний інгібітор контрольної точки
Важливою частиною імунної системи є її здатність захищатися від нападів на нормальні клітини організму. Для цього він використовує білки “контрольної точки” на імунних клітинах, які діють як перемикачі, які потрібно вмикати (або вимикати) для запуску імунної відповіді.
Ракові клітини іноді використовують ці контрольно-пропускні пункти, щоб зупинити імунну систему від нападу на них. Однак ліки, спрямовані на ці пункти пропуску, мають великі перспективи як методи лікування раку.
Drugs called checkpoint inhibitors can be used in people whose колоректальний рак cells have tested positive for specific genetic changes, such as high levels of microsatellite instability (MSI-H), or one of the types of mismatch repair (MMR) Genetic changes.
Ці препарати використовуються у людей, рак яких все ще розвивається після хіміотерапії. Вони також можуть використовуватися для лікування людей, у яких рак не можна видалити хірургічним шляхом, у якого рак рецидивує після лікування (рецидив) або поширився на інші частини тіла (метастази).
Затверджений імунотерапія наркотиків
Схвалений інгібітор PD-1
Пембролізумаб (Pembrolizumab, Keytruda) і ниволумаб (Nivolumab, Opdivo) — це препарати, які націлені на PD-1, білок на клітинах імунної системи, званих Т-клітинами, який зазвичай допомагає запобігти нападу цих клітин на інші клітини в організмі. Блокуючи PD-1, ці препарати можуть посилити імунну відповідь на ракові клітини.
On May 24, 2017, the US FDA approved the PD-1 inhibitor pembrolizumab (Pembrolizumab, Keytruda) for the treatment of solid пухлина patients with microsatellite highly unstable (MSI-H) / mismatch repair defects (dMMR), The tumor types cover 15 different malignant tumors, including colorectal cancer, small cell lung cancer, and cervical cancer.
2 серпня 2017 року Управління з контролю за продуктами та ліками США (FDA) затвердило рівеньлумаб (Navumab, Opdivo) для лікування фторурацилу, оксаліплатину та іринотекану. Мікросателіт із вкрай нестабільним (MSI-H) лікуванням метастатичного колоректального раку у дорослих або дітей (≥12 років) або дефектами відновлення невідповідності (dMMR).
Схвалено інгібітор CTLA-4
Іпілімумаб (Yervoy) - ще один препарат, який може посилити імунну відповідь. Його не можна використовувати самостійно. Його потрібно поєднувати з нівлумабом, який блокує CTLA-4, який є ще одним білком на Т-клітинах.
Успішним випадком MSI-High (MSI-High) mCRC є спільне застосування рівнялумабу та іпілімумабу, яке було оцінено в дослідженні CheckMate142 фази II. Комбінована терапія показала ORR (об'єктивна відповідь) 49%, а 5 із 119 пацієнтів мали CR (повну відповідь) та 53 PR (часткову відповідь). Більшість пацієнтів (n = 82) раніше отримували фторурацил, оксаліплатин та іринотекан. У цих пацієнтів ORR становив 46%, 3 CR та 35 PR.
За даними CheckMate-142, FDA схвалила комбінацію (Ніволумаб + Іпілімумаб) для лікування дорослих та педіатричних пацієнтів віком від 12 років, включаючи пацієнтів з mCRC з MSI-H або дефектами відновлення невідповідності (dMMR). після лікування фторурацилом, оксаліплатином та іринотеканом.
Інтерпретація застосування MSI / dMMR у колоректальній терапії
MSI відноситься до втрати невідповідних генів відновлення, спричиненої метилуванням ДНК або мутацією генів, що призводить до змін довжини послідовностей мікросателітного повторення. Дослідження показало, що MSI-H є важливим біомаркером для пухлин, придатних для імунотерапії.
MSI - це нестабільність мікросупутника, MMR (відновлення невідповідності) відноситься до функції відновлення невідповідності генів. Ген відновлення невідповідності людини (ген MMR) може експресувати відповідний білок, що відновлює невідповідність, після транскрипції та трансляції. Якщо втрата експресії будь-якого білка MMR може спричинити дефекти функції відновлення невідповідності клітини, основне невідповідність у процесі реплікації ДНК Втрата функції відновлення призводить до накопичення, що призводить до виникнення мікросупутникової нестабільності (MSI). Близько 15% раків прямої кишки викликані шляхами MSI.
ПЛР можна використовувати для виявлення довжини мікросателітних ділянок (мікросателіти є тандемними повторами коротких послідовностей ДНК у геномі еукаріотів) у ДНК пухлинної клітини, а потім порівняти з відповідною нормальною клітинною ДНК. З популяризацією та застосуванням NGS (Second Generation Sequencing), окрім традиційної імуногістохімії та ПЛР-детектування, стан мікросупутників також можна виявити на платформі NGS. Щоб дізнатися про авторитетні установи генетичного тестування NGS у країні та за кордоном, зверніться за номером 400-626-9916.
Крім того, зразки пухлини (включаючи хірургічні та пункційні) також можна використовувати для імуногістохімічного виявлення чотирьох невідповідних генів, у тому числі: MLH1, MSH2, MSH6 та PMS2. Поки жоден з цих чотирьох білків відсутній, пухлина належить дММР, що є дефектом функції відновлення невідповідності. Якщо всі чотири білки мають позитивну експресію, а пухлина - pMMR, функція відновлення невідповідності завершена.
Генетичне тестування Аналіз звіту MSI
На наступному малюнку зображений пацієнт із Глобальної онкологічної мережі, у якого було виявлено MSI-H після тестування MSI вітчизняною компанією з генетичного тестування (400-626-9916). Цій пацієнтці дуже пощастило і вона підходить для імунотерапії.
Ще один пацієнт у Глобальній мережі онкологів був позитивно оцінений американським геном Keruis (400-626-9916), і всі чотири білки були позитивними (позитивними), що означає, що у пацієнта був pMMR, і він не був придатним для вищезазначеної затвердженої імунотерапії .
Інтерпретація кінцевих результатів випробувань може бути розділена на MSS (мікросателітна стабільність), MSI-L (мікросателіт з низькою нестабільністю) та MSI-H (мікросателіт з високою нестабільністю). Як правило, dMMR еквівалентно MSI-H, а pMMR еквівалентно MSS і MSI-L.
Запобіжні заходи при застосуванні інгібіторів PD-1
- Ці препарати дають у вигляді внутрішньовенних (IV) інфузій кожні 2 або 3 тижні.
- Побічні ефекти цих препаратів включають втому, кашель, нудоту, свербіж, висип, втрату апетиту, запор, біль у суглобах та діарею.
- Інші більш серйозні побічні ефекти виникають рідше. Іноді імунна система може атакувати інші частини, що може спричинити серйозні або небезпечні для життя проблеми в легенях, кишечнику, печінці, залозах, що виробляють гормони, нирках та інших органах.
- Під час інфузії фізичний стан пацієнта потрібно контролювати в режимі реального часу.
Запобіжні заходи щодо прийому препарату Іпілімумаб
- Цей лікарський засіб застосовується з нівулумабом (Opdivo) для лікування раку прямої кишки, але його не можна застосовувати самостійно. Його вводять шляхом внутрішньовенної (IV) інфузії, зазвичай кожні 3 тижні протягом 4 циклів лікування.
- Найпоширеніші побічні ефекти цього препарату включають втому, діарею, висип та свербіж.
- При застосуванні цього препарату серйозні побічні ефекти виявляються частіше, ніж при застосуванні інгібіторів PD-1. Як і інгібітори PD-1, цей препарат може змусити імунну систему атакувати інші частини тіла, що може спричинити серйозні проблеми з кишечником, печінкою, залозами, що виробляють гормони, нервами, шкірою, очима та іншими органами. У деяких людей ці побічні ефекти можуть загрожувати життю.
- Під час інфузії фізичний стан пацієнта потрібно контролювати в режимі реального часу.
Як вибрати препарати імунотерапії при колоректальному раку?
Американський експерт з питань раку прямої кишки, доктор Кіореан, сказав: «Пембролізумаб або нівелумаб є більш переважними для пацієнтів з MSI-H. Ніволумаб у поєднанні з іпілімумабом (інгібітором CTLA-4) застосовується рідко. Я думаю, різниця я
s very small. Similarly, some people may argue that CTLA-4 may be better tolerated by the inhibitory response, but I also feel that the toxicity is significantly higher. ”
Dr. Messersmith said that when he needed to quickly obtain therapeutic effects, he used nivolumab and ipilimumab combination therapy. Adding ipilimumab can get an additional 15%–20% response rate. If the patient is symptomatic, it can be added. Even though this may increase adverse reactions, the treatment effect is even greater. This requires an assessment of the patient’s physical condition.
If patients and their families have difficulty in choosing an immunotherapy drug, they can seek domestic authoritative colorectal cancer experts for consultation through the Global Oncologist Network (+91 96 1588 1588) to determine the final, more suitable treatment plan.
