Хронічне запалення може викликати різні злоякісні пухлини, включаючи рак печінки. Раніше вважалося, що запалення безпосередньо впливає на пухлинні клітини і стимулює їх диференціювання, щоб захистити їх від загибелі. Університет Каліфорнії в Сан-Дієго Майкл Карін та інші виявили, що хронічний гепатит стимулює рак печінки, пригнічуючи імунний контроль. (Природа. 2017 листопада 08 р. doi: 10.1038 / nature24302)
Recently, immunotherapy represented by immune checkpoint inhibitors and adoptive T-cell therapy has achieved great success in пухлина treatment. Prompt the significant effect of activated immune cells to eradicate tumors, but now we have not taken the role of immune surveillance or adaptive immunity in tumorigenesis seriously. This study provides the most powerful and direct evidence to support adaptive immunity to actively prevent рак печінки.
Дослідники використовували не традиційну мишачу модель, спричинену генною мутацією, а мишачу модель, отриману з природного перебігу неалкогольного стеатогепатиту (НАСГ). Ця пухлина більше схожа на рак печінки людини. НАСГ — це хронічне прогресуюче захворювання печінки, спричинене накопиченням жиру в печінці. Він може викликати пошкодження печінки, фіброз і велику кількість генних мутацій, що призводить до цирозу, печінкової недостатності та гепатоцелюлярної карциноми.
Дослідження показало, що генні мутації, пов’язані з НАСГ, можуть стимулювати імунну систему, включаючи цитотоксичні Т-клітини, розпізнавати та атакувати нові пухлинні клітини; однак у людей і мишей хронічний гепатит також викликає накопичення імуносупресивних лімфоцитів IgA + клітин.
У битві двох імунних клітин, IgA + клітин і цитотоксичних Т-клітин, перемагають імуносупресивні лімфоцити. IgA + клітини експресують ліганд програмованої смерті 1 (PD-L1) та інтерлейкін-10 і безпосередньо пригнічують гепатотоксичні CD8 + T-лімфоцити через PD-L1. Після пригнічення Т-клітин у мишей з хронічним гепатитом утворюються та ростуть пухлини печінки.
Крім того, серед 15 мишей, у яких відсутні протипухлинні цитотоксичні Т-клітини, у 27% мишей через 6 місяців розвинулися великі пухлини печінки, і жодна з мишей з цитотоксичними Т-клітинами не мала пухлин. У мишей майже немає пухлини без імуносупресивних лімфоцитів, що свідчить про відсутність IgA + клітин, так що цитотоксичні Т-клітини можуть бути відпущені для завершення протипухлинного ефекту.
PD-L1 спонукає імуносупресивні лімфоцити пригнічувати цитотоксичні Т-клітини, виявляючи слабкість цього механізму дії. Коли дослідники використовували ліки або генну інженерію для інгібування PD-L1, клітини IgA + були видалені з печінки. Реактивовані токсичні Т-клітини відіграють певну роль у ліквідації пухлин. Це забезпечує теоретичну підтримку для блокування PD-L1 препаратами-інгібіторами PD-1, які можуть спричинити регресію раку печінки. Перший представник цього класу препаратів, ніволумаб, нещодавно був схвалений для лікування прогресуючої гепатоцелюлярної карциноми. Дослідники вивчають, як клітини IgA + агрегуються в печінці, сподіваючись знайти способи перешкоджати накопиченню або генеруванню цих клітин, а також надати нові ідеї щодо профілактики або раннього лікування раку печінки.
Ниволумаб Bristol-Myers Squibb (Nivolumab, Opdivo) був схвалений FDA США у вересні цього року для пацієнтів з гепатоцелюлярною карциномою після лікування сорафенібом, ставши першим і єдиним FDA схваленим за цим показанням протипухлинних імунних препаратів.
В даний час інгібітори PD-1, включаючи пембролізумаб (Кейтруда), Дурвалумаб (Імфінзі) від AstraZeneca, BeiGene BGB-A317, SHR-1210 від Hengrui та ін. Тривають клінічні випробування лікування раку печінки.
