Шлунково-кишкова стромальна пухлина, націлена на препарат Авапрітініб (Avapriny, Ayvakit, BLU-285), затверджена USFDA 9 січня 2020 р. Препарат охоплює два показання: для лікування дорослих пацієнтів з непрацездатною резекцією або метастатичним GIST, що несе рецептор фактора росту, що походить від тромбоцитів. альфа (PDGFRA) мутація екзону 18 (включаючи мутацію PDGFRA D842V), а також чотирирядкові нехірургічні або метастатичні GIST дорослі пацієнти.
ORR досягає 86%, Avapritinib приносить нову надію пацієнтам із шлунково-кишковими стромальними пухлинами
У листопаді 2019 року щорічне засідання Товариства онкології сполучної тканини (CTOS) оголосило результати клінічного випробування NAVIGATOR I фази щодо априптинібу при мутаціях екзону 18 PDGFRA та пацієнтів, які отримували GIST четвертого ряду.
1. Дослідження досліджень
Станом на 16 листопада 2018 року було зараховано 121 пацієнт четвертої лінії та вище (переважно мутації KIT) та 43 пацієнти GIST з мутаціями PDGFRA-екзону 18. Випробування досліджувало початкову дозу випробування як “400 мг перорально один раз на день”, а пізніше зменшило рекомендовану дозу до “300 мг перорально один раз на день” через токсичність. Пацієнт отримував Авапрітініб до прогресування захворювання або неприпустимої токсичності.
2. Дані про ефективність
For patients with PDGFRA exon 18 mutation, there were 3 cases of complete remission (OR) and 34 cases of partial remission (PR), and the objective response rate (ORR) was 86%. The median duration of response (DOR) and median progression-free survival (PFS) were not reached. As of the data cut-off date (median follow-up time was 10.9 months), 78% of patients still responded.
З 111 пацієнтів з GIST з четвертим рядком або вище, у 1 була повна ремісія, у 23 була часткова ремісія, ORR становила 22%, медіана тривалості відповіді 10.2 місяця, медіана ПФС становила 3.7 місяця, а медіана часу спостереження становила 10.8. місяць.
З точки зору безпеки, більшість побічних явищ (НЕ) в основному мають ступінь 1, 2, а найпоширенішими є нудота, втома, анемія, діарея, блювота тощо; AE ≥ 3% ступеня 4-2, анемія, втома, низька фосфемія, гіпербілірубінемія, нейтропенія та діарея. 10% пацієнтів припинили лікування через пов'язані з лікуванням недуги.
3. Клінічне значення
Avapritinib is the first precision therapy approved for GIST patients with PDGFRA exon 18 mutation. It is an oral, potent and selective KIT and PDGFRα inhibitor. Avapritinib has shown extensive inhibition in шлунково-кишкові стромальні пухлини (GIST) with KIT and PDGFRα mutations, including the D842V mutation of the PDGFRα gene and other primary or secondary resistance mutations.
Блокуючий замок-PDGFRA exon 18 мутант GIST
Gastrointestinal stromal пухлина (GIST) is a rare mesenchymal tissue tumor, accounting for 0.1% to 3% of all gastrointestinal malignant tumors, with an incidence of 1 to 1.5 / 10 million. In people with шлунково-кишкові стромальні пухлини, the most common sites are the stomach and small intestine, but they may also be found anywhere in or near the gastrointestinal tract. If the tumor cannot be completely removed by surgery or the tumor has metastasized, targeted therapy is a standard treatment.
В даний час до 85% пухлин GIST мають одну з двох генних мутацій PDGFRA і KIT. Ці мутації призводять до виробництва аномальних білків KIT і PDGFRA, які викликають рак. Ці два білки зазвичай можна вимкнути за допомогою іматинібу та подібних препаратів, які блокують активність білка. Але мутація екзону 18 PDGFRA дуже особлива, вона змінює форму білка PDGFRA, таким чином перешкоджаючи зв’язуванню з ним препарату. Для мутації PDGFR [екзон 18] попередній «ключ» не підходить для цього «замку».
Авапрітініб вибірково пов'язує білки PDGFRA та KIT. У лабораторних дослідженнях препарат може зв'язуватися з усіма випробуваними мутантними білками PDGFRA та інгібувати їх активність у ракових клітинах.
В даний час затверджено чотири препарати для лікування шлунково-кишкових стромальних пухлин: авапрітініб, іматиніб, сунітиніб та рифагініб. Авапритиніб зв’язується лише з певними мутантними ферментами, які називаються кіназами (червоними колами) у клітинах, тоді як подібні препарати зв’язуються з більшою кількістю кіназ. Зображення: технологія стільникової сигналізації.
| Таргетний препарат, схвалений для шлунково-кишкової стромальної пухлини (GIST) | Інші показання до раку | Внутрішній перелік |
| Глівек | Іматиніб | Гострий лімфоцитарний лейкоз (Philadelphia chromosome positive), chronic eosinophilic leukemia, Philadelphia chromosome positive chronic myeloid leukemia, dermatofibrosarcoma protuberans, myeloproliferative tumor | Перераховано та включено до медичного страхування |
| Регорафеніб | Стіварга | Liver cancer, колоректальний рак | Перераховано та включено до медичного страхування |
| Сутент | Сунітиніб | Xixianai, рак нирок | Перераховано та включено до медичного страхування |
| Авапрітініб (Айвакіт) | немає | Не вказано |
Інші результати досліджень шлунково-кишкових стромальних пухлин
Рипретиніб
Ripretinib is a type II kinase inhibitor that can widely inhibit the activation loop mutations in KIT and PDGFRA. It is a kinase inhibitor with a “switch control” function, which can activate the activation loop (or activate the “switch”) into The active conformation, in turn, inhibits all tested KIT and PDGFRA mutants. Ripretinib’s effectiveness in preclinical cancer models and initial clinical trials also validated that Ripretinib can inhibit the universal KIT mutation in patients with drug-resistant GIST.
Дані дослідження фази III (INVICTUS) показали, що пацієнти, які отримували рипретиніб, мали на 85% нижчий ризик прогресування пухлини або смерті порівняно з плацебо, із середнім значенням ОС 15.1 місяця та 6.6 місяця у групі плацебо. Пізнє лікування GIST четвертої лінії або вище приносить подвійні переваги PFS та OS, а рипретиніб демонструє кращу переносимість.
Ларотректніб
Перший у світі таргетний препарат, який не відрізняє джерела пухлини для початкового лікування - Vitrakvi ® (ларотректиніб, далі - ларотиніб), був схвалений світовим пухлинним співтовариством, оскільки був затверджений для продажу в листопаді 2018 р. Лікарі та пацієнти запропонували нові надії та вибір.
The biggest attraction of the drug is that it is a new anti-cancer drug that targets specific gene mutations but not specific cancer types. The NTRK gene fusion solid tumors that it can treat include 17 types of cancers including breast cancer, colorectal cancer, lung cancer, and рак щитовидної залози, and can be used for both adults and children. NTRK gene fusion exists in 0.7% ~ 3.6% of digestive tract tumors.
Therefore, if you do a genetic test, you can first see if there are any mutations that may bring a miracle of survival, you can call the medical department of the Global Oncologist Network to interpret the report.
I believe that with the advent of more and more targeted drugs, patients with gastrointestinal stroma
l пухлини можуть отримати більше варіантів лікування та довшу виживаність. Я також сподіваюся, що ці ліки можна буде якнайшвидше включити в список у Китаї та включити до медичного страхування на користь більшої кількості пацієнтів.
