Лікування колоректального раку PD-1 / PD-L1

Імунотерапія раку товстої кишки, імунотерапія раку прямої кишки, імунотерапія колоректального раку та лікування колоректального раку PD-1 / PD-L1.

Seventeen years ago, the number of drugs available for advanced colorectal cancer was very limited. There were only a few chemotherapeutic drugs and almost no targeted drugs. With the development of genomic testing and sophisticated cancer drugs, patients diagnosed with stage IV рак товстої кишки have more and more treatment options. Some patients can achieve clinical cure, while others can obtain more targeted імунотерапія options through genetic testing, resulting in longer survival time. At present, the survival time of advanced колоректальний рак has increased from less than one year to 3 years, and 20% of patients can survive for 5 years or longer.

У 2020 році, які нові варіанти лікування доступні для пацієнтів з колоректальним раком? Які нові ліки з’являються на ринку, Медичний відділ Глобальної онкологічної мережі зібрав останню інформацію для довідки.

Цілісна стратегія лікування наркотиків при запущеному раку товстої кишки

1. Лікування першої лінії

Варіанти лікування поширеного колоректального раку включають хіміотерапію, таргетну та імунотерапію. Перед лікуванням необхідно провести генетичне обстеження, оскільки лікар складе план лікування на основі локалізації первинного ураження, генетичних мутацій та виявлення біомаркерів.

Хімія колоректального раку, як правило, вибирає комбінацію з декількох препаратів. Лікарі поєднують і відповідають фактичній ситуації пацієнта. Зазвичай використовується початкова стандартна схема комбінування така:

1. FOLFOX (LV / 5-фторурацил + оксаліплатин)

2. КАПЕОКС (Кселода (Капецитабін) + Оксаліплатин)

3. FOLFIRI (LV / 5-фторурацил + іринотекан)

4. FOLFOXIRI (LV / 5-фторурацил + іринотекан + оксаліплатин)

Ці методи лікування зазвичай застосовують у комбінації з препаратом Авастин® (бевацизумаб) для поліпшення виживання, особливо для лікування раку лівої кишки.

Говорячи про це, нам також слід нагадати всім, що план лікування та прогноз пухлин раку прямої кишки, що виникають з лівого боку (низхідна товста кишка, сигмовидної кишки, прямої кишки) і правого боку (висхідна товста кишка, поперечна кишка, сліпа кишка), абсолютно різні, і не слід плутати. Після встановлення діагнозу кожен повинен знайти авторитетного експерта, який сформулює план лікування.

The specific plan for the left half of RAS / RAF wild-type patients is as follows. The recommended plan for Class I (preferred): FOLFOX / FOLFIRI ± Cetuximab Class II recommended plan: FOLFOX / CapeOx / FOLFIRI ± Бевацизумаб; FOLFOXIRI ± Bevacizumab anti-

Конкретний план для правої половини хворих на дикий тип RAS / RAF такий. Рекомендований рівень, який я планую (бажано): FOLFOX / CapeOx / FOLFIRI ± бевацизумаб; FOLFOXIRI ± бевацизумаб. Порівняно з FOLFIRI + Avastin, загальний коефіцієнт виживання FOLFOXIRI + Avastin, за оцінками, подвоївся. Рекомендований режим II класу: FOLFOX / FOLFIRI ± цетуксимаб.

2. Лікування другої лінії

На першому рядку ми будемо використовувати бевацизумаб у поєднанні з хіміотерапією. Якщо лікування не є ефективним, ми можемо змінити схему хіміотерапії та продовжувати використовувати бевацизумаб. Звичайно, також можна одночасно із схемою хіміотерапії змінити інший цільовий препарат, змінити аберцепт або рамуцирумаб.

3. Лікування третьої та задньої ліній

Вибір варіантів препаратів першої та другої лінії для лікування колоректального раку зазвичай включає деякі відносно стандартні хіміотерапевтичні препарати та таргетні препарати. Починаючи з лікування третьої лінії, це лікування зворотної лінії. У плані основного лікування можуть використовуватися деякі пероральні хіміотерапевтичні препарати, які щойно вийшли, включаючи TAS-102, а також S-1 (tegio), рифафін або деяку імунотерапію, наприклад пембролізумаб (MSI-H).

Досягнення точної цілеспрямованої терапії колоректального раку

У версії рекомендацій щодо лікування раку прямої кишки від 2017 року рекомендації щодо генетичного тестування включають лише KRAS, NRAS, dMMR та MSI-H, а в останніх рекомендаціях щодо лікування в 2020 році нові цілі, такі як BRAF, HER2, NTRK тощо. Щойно включений Point, за допомогою генетичного тестування, щоб зрозуміти більше молекулярної інформації про рак прямої кишки, може допомогти нам знайти більше варіантів ліків. Середній рівень виживання пацієнтів становить понад 3 роки, що є величезним прогресом, досягнутим прецизійною медициною.

1. Які гени слід тестувати на хворих на колоректальний рак

Після встановлення діагнозу лікар повинен якомога швидше провести генетичне тестування кожного пацієнта з метастатичним колоректальним раком (mCRC), щоб визначити підгрупу захворювання, оскільки ця інформація може передбачати прогноз лікування, наприклад, ампліфікація HER2 передбачає анти-EGFR лікування Резистентність до наркотиків. Потрібно протестувати наступні гени!

MSI, BRAF, KRAS, NRAS, RAS, HER2, NTRK.

2. Цільові та цільові препарати, які в даний час можна лікувати

VEGF: Бевацизумаб, Апсіп

VEGFR: рамуцирумаб, ригофініб, фруквінтиніб

EGFR: цетуксимаб, панітумумаб

PD-1 / PDL-1: памлузумаб, рівеньлумаб

CTLA-4: Іпілімумаб

BRAF: Вімофініл, Коннефіні

NTRK: Ларотиніб

Перелік цільових та імунотерапевтичних препаратів проти раку прямої кишки, затверджених на сьогоднішній день в країні та за кордоном:

Показання до препаратів, спрямованих на рак прямої кишки

Показання до застосування бевацизумабу є : metastatic colorectal cancer and advanced, metastatic or recurrent недрібноклітинний рак легені.

Показаннями до прийому трастузумабу є : HER2-positive metastatic breast cancer, HER2-positive early breast cancer, HER2-positive metastatic gastric аденокарцинома or gastroesophageal junction adenocarcinoma patients.

Показаннями до застосування Пертузумабу є : This product is suitable for combination with trastuzumab and chemotherapy as an adjuvant treatment for patients with high-risk recurrence of HER2-positive early рак молочної залози.

Показання до застосування Ніволумабу такі : epidermal growth factor receptor (EGFR) gene mutation negative and anaplastic лімфома kinase (ALK) negative, previous disease progression or intolerable locally advanced or metastatic after receiving platinum-based chemotherapy Adult patients with non-small cell lung cancer (NSCLC).

Показання до використання регорафенібу є : пацієнти з раніше пролікованим метастатичним колоректальним раком. Дурвалумаб, тремелімумаб, іпілімумаб і лапатін
b ще не доступні в Китаї.

Мутація гена EGFR

Рецептор епідермального фактора росту (EGFR) зустрічається приблизно у 10% випадків раку товстої кишки, найчастіше ліворуч.

Цетуксимаб та панітумумаб були офіційно схвалені FDA у 2004 та 2006 роках для лікування запущеного раку прямої кишки.

Назва препарату: панітумумаб (Vectibix)

Ціль: EGFR

Виробник: Amgen (зовні)

Показання: EGFR позитивний колоректальний рак, KRAS негативний колоректальний рак

Назва препарату: Цетуксимаб (Ербітукс)

Ціль: EGFR

Виробник: Merck (зовні)

Indications: advanced colorectal cancer, рак голови та шиї

Мутація гена BRAF V600E

7-10% хворих на рак товстої кишки мають мутацію BRAF V600E. Мутація BRAF V600E є мутацією, що активує BRAF, і є варіантом із найбільшою часткою BRAF.

Має унікальні клінічні характеристики:

В основному з’являється в правій товстій кишці;

Частка дММР висока, досягаючи 20%;

Поганий прогноз мутації BRAF V600E;

Атиповий режим передачі;

Пацієнти з мутантними генами BRAF зазвичай мають поганий прогноз, і деякі нові точні протиракові препарати подвоюють час виживання.

Дослідження показало, що FOLFOXIRI + бевацизумаб може стати найкращим засобом лікування для пацієнтів з мутацією BRAF.

Рекомендації NCCN для версії V2 2019 рекомендують лікування другої лінії метастатичного колоректального раку для BRAF V600E:

Верофеніб + іринотекан + цетуксимаб / панітумумаб

Дабарафеніб + Траметиніб + Цетуксимаб / Панітумумаб

Encorafenib + Бініметиніб + Cetux / Pan

The good news is that in the face of such a dangerous BRAF V600E mutant metastatic colorectal cancer, on April 8, 2020, Pfizer announced that the US FDA has approved Braftovi® (encorafenib, Cornefinil) and Erbitux® (cetuximab) , Cetuximab) combined drug regimen (Braftovi second drug regimen), used to treat patients with metastatic colorectal cancer (mCRC) carrying BRAF V600E mutation. These patients have already received one or two pre-treatments. This approval also makes the Брафтові second drug regimen the first targeted therapy approved by the FDA for patients with mCRC carrying BRAF mutations.

Мутація гена Крас

KRAS дикого типу товстої кишки є першим вибором лікування для цілеспрямованої комбінованої хіміотерапії, тож який варіант хіміотерапії вибрати?

При виборі певного цільового препарату рекомендується вибрати схему хіміотерапії з більш тривалою ОС, тобто цетуксимаб слід поєднувати з FOLFOX, а бевацизумаб - з FOLFIRI. Конкретний вибір плану необхідно поєднувати з клінічним специфічним аналізом:

Якщо є надія на лікування, цетуксимаб у поєднанні з хіміотерапією, як правило, є кращим, оскільки нещодавня об'єктивна ефективність цетуксимабу вища, ніж бевацизумабу;

Для пацієнтів із запущеною невиліковною хворобою бевацизумаб у поєднанні з хіміотерапією може бути використаний як перша лінія, а потім цетуксимаб або панітумумаб.

Пацієнтам з метастатичним раком товстої кишки слід пройти тест на мутацію RAS, включаючи KRAS та NRAS. Слід визначити принаймні статус екстракту 2 KRAS.

Якщо умови дозволяють, необхідно пояснити екзон 2 екзону KRAS та статус мутації NRAS.

Бевацизумаб у поєднанні з хіміотерапією двома препаратами може принести переваги PFS (медіана виживаності без прогресування) і OS (загальна виживаність) пацієнтам з мутаціями KRAS.

Для пацієнтів з мутаціями RAS застосування цетуксимабу може негативно вплинути на загальну ефективність.

Пацієнти з мутацією KRAS або мутацією NRAS не повинні використовувати цетуксимаб або панітумумаб.

Підсилення HER2

Ампліфікація або надмірна експресія HER2 була виявлена ​​у 2% - 6% пацієнтів із запущеним або метастатичним колоректальним раком.

Pertuzumab and trastuzumab combine with different HER2 domains to produce synergistic inhibition on пухлина клітин.

My Pathway is the first clinical study to explore the efficacy of Pertuzumab + Trastuzumab therapy in patients with HER2 amplified metastatic colorectal cancer (regardless of KRAS mutation status). This study shows that HER2 dual-targeted therapy-Pertuzumab + Trastuzumab is well tolerated, or may be used as a treatment plan for patients with HER2 amplified metastatic colorectal cancer. Early genetic testing to identify HER2 mutations and consider early use of HER2 цільова терапія may benefit patients.

Мутація злиття гена NTRK

Приблизно у 1-5% хворих на рак товстої кишки розвивається злиття NTRK, і рекомендується тестування NGS.

From January 23 to January 25, 2020, the American Society of Clinical Oncology Gastrointestinal Tumor Symposium (ASCO-GI) specifically analyzed the clinical drug effects of patients with gastrointestinal tumors carrying NTRK fusion protein.

Результати тестів показали, що загальний рівень ремісії підгрупи раку шлунково-кишкового тракту становив 43%, а загальний коефіцієнт ремісії хворих на рак товстої кишки становив 50%. Тривалість відповіді сильно варіюється - від 3.5 місяців до понад 14.7 місяців.

After a median follow-up period of 19 months, the median overall survival time was up to 33.4 months, nearly three years. The one-year overall survival rate (OS) is 69%. At the time of the data cutoff, four colon cancer patients and one pancreatic cancer patient were still alive and their condition did not deteriorate. And the safety and tolerability of larotinib is good. Most adverse reactions are grade 1 or 2.

75-річній жінці з метастатичним колоректальним раком (КРР) дуже пощастило:

Первинна пухлина товстої кишки.

Рак очеревини.

Метастазування в печінку.

Ентратиніб 1600 мг / м 2 приймали перорально один раз на тиждень один раз на тиждень протягом 4 днів поспіль (тобто 4 дні / 3 вихідні дні), кожні 28 днів протягом трьох тижнів поспіль. Після восьми тижнів лікування ураження значно зменшилось.

Імунотерапія колоректального раку та новий проривний інвентар

Порядок прогнозування: MSI-H та BRAF дикий тип> MSI-H та BRAF мутант> MSS та BRAF дикий тип> MSS та BRAF мутант.

1. MSI-H / dMMR метастатичний колоректальний рак

Висока мікросупутникова нестабільність (MSI-H) є хорошим прогностичним фактором, і частота мутації BRAF при раку прямої кишки MSI-H становить близько 50%.

Імунні інгібітори контрольних точок є ефективним засобом лікування MSI-H. Інгібітори імунної контрольної точки, що застосовуються в даний час для пацієнтів з mCRC типу MSI-H, включають пембролізумаб, рівеньлумаб та іпілімумаб.

Комбінація ніволумабу / іпілімумабу демонструє сильну активність у лікуванні першої лінії

Перша комбінація рівнялумабу (Opdivo) та іпілімумабу (Yervoy) продемонструвала сильну та тривалу клінічну користь у пацієнтів із метастатичним колоректальним раком (mCRC), а пухлина - це мікросателітна нестабільність (MSI-H) / невідповідність репарації (dMMR) -a FACP, доктор медичних наук Хайнц-Йозеф Ленц сказав, що люди з поганим прогнозом в анамнезі.

У дослідженні II фази CheckMate-142 дослідники вивчали безпеку та ефективність рівнялумабу та низьких доз іпілімумабу як першої лінії лікування для пацієнтів із mCRC MSI-H / dMMR (n = 45). Попередні результати, представлені на конференції ESMO 2018 року, показали, що загальний коефіцієнт відповіді (ORR) у 45 пацієнтів становив 60%, а рівень контролю захворювання - 84%. На щорічній зустрічі ASCO 2019 року було оголошено клінічне оновлення випробування. За середнього часу спостереження 19.9 місяців співвідношення ORR до комбінації, оцінене дослідником, зросло до 64%, а 84% пацієнтів мали контроль захворювання протягом ≥12 тижнів.

2. МСС колоректальний рак

Новий прорив при раку прямої кишки MSS: регорафен
ib (Stivarga) + рівеньлумаб

Для пацієнта з хворобою мікросателітної стабілізації (MSS) близько 53 пацієнтів отримували [комбіновану терапію] та досягли високого рівня відповіді на 40%, що нечувано в цій частині тугоплавких пацієнтів.

Існують стійкі дані, які свідчать про те, що терапія анти-VEGF може мати синергетичний ефект із блокадою PD-1. Зараз це вперше серед населення MSS. Поєднавши ці дві стратегії лікування, ми побачили дуже вражаючі результати. Отже, поєднуючи стратегії проти VEGF із придушенням імунної контрольної точки, пацієнти із захворюванням MSS матимуть більші переваги виживання.

Висновок статті

В епоху цілеспрямованої терапії кожен пацієнт із колоректальним раком повинен пройти MSI-виявлення, мутаційний аналіз RAS та BRAF, а також провести ампліфікацію HER2, NTRK та інші гени, наскільки це можливо. Генетичне тестування (NGS) буде включено до основного стандарту початкового обстеження для більшості пацієнтів. Зараз вітчизняні пацієнти можуть пройти тестування через Глобальну мережу онкологів.

Ми живемо в молекулярній революції лікування колоректального раку. Ми дізналися багато нового про молекулярну генетику раку товстої кишки та про те, як перевести її в рішення щодо клінічного лікування. У майбутньому буде більше. Що стосується останніх результатів досліджень та найкращого плану лікування колоректального раку, лише провідні ракові експерти в країні та за кордоном мають багатий клінічний досвід. Хворі на рак прямої кишки можуть подати заявку на консультацію до авторитетних експертів через Глобальну мережу онкологів, щоб отримати найкращий план лікування.