Колоректальний рак є однією з найпоширеніших злоякісних пухлин. У Китаї захворюваність на колоректальний рак займає 4 і 3 місце серед чоловіків і жінок відповідно. При вході в стадію запущеної хвороби стратегією лікування цих пацієнтів є комплексне лікування на основі хіміотерапії. У порівнянні з найкращим підтримуючим лікуванням, це може значно подовжити період виживання та покращити якість життя. За останні два роки, з поглибленням досліджень молекулярного націлювання на рак, ефективність таргетних ліків стає все кращою, а побічні ефекти незначними, тому клініцисти та пацієнти мають більше варіантів лікування. Давайте подивимося на колоректальний. Які існують сучасні варіанти лікування раку?
План лікування колоректального раку
(1) Перед лікуванням рекомендується виявити генний статус пухлини K-ras, N-ras і BRAF, а EGFR не рекомендується як елемент рутинного тестування.
(2) Комбіновану хіміотерапію слід використовувати як лікування першої та другої лінії для пацієнтів з метастатичним колоректальним раком, які можуть переносити хіміотерапію. Рекомендуються наступні схеми хіміотерапії: FOLFOX або FOLFIRI, або в комбінації з цетуксимабом (рекомендовано для пацієнтів з генами K-ras, N-ras, BRAF дикого типу), CapeOx, FOLFOX або FOLFIRI, або в комбінації з бевацизумабом.
(3) Пацієнтам із хіміотерапією більш ніж третьої лінії рекомендується спробувати таргетні препарати або взяти участь у клінічних випробуваннях. Для пацієнтів, які не використовують таргетні препарати в терапії першої та другої лінії, можна також розглянути можливість комбінування іринотекану з таргетною терапією.
(4) Регофініл або клінічні випробування рекомендовані для пацієнтів, у яких лікування третьої лінії та вище стандартного системного лікування не вдалося. Пацієнтам, які не застосовують таргетні препарати в лікуванні першої та другої лінії, також можна розглянути можливість застосування іринотекану в поєднанні з цетуксимабом (рекомендований для дикого типу генів K-ras, N-ras, BRAF).
(5) Пацієнтам, які не переносять комбіновану хіміотерапію, рекомендується схема фторурацилу + кальцію фолінату або капецитабін окремо або комбіновані цільові препарати. Пацієнти з поширеним колоректальним раком, які не підходять для схеми лікування фторурацилом + кальцій лейковорин, можуть розглянути можливість лікування ралтрексоном в один прийом.
(6) Пацієнти, чия хвороба стабільна після 4-6 місяців паліативного лікування, але все ще не мають шансів на резекцію R0, можуть розглянути питання про підтримуюче лікування (наприклад, застосування менш токсичного фторурацилу + лейковорин кальцію або комбінованого препарату капецитабіну, спрямованого на лікування, або призупинити системне лікування) для зниження токсичності комбінованої хіміотерапії.
(7) Для пацієнтів із мутацією гена BRAF V600E, якщо загальний стан покращується, можна розглянути питання про терапію FOLFOXIRI або терапії першої лінії у поєднанні з бевацизумабом.
(8) Якщо загальний стан або функція органів дуже погані у пацієнтів із запущеними стадіями, рекомендується найкраще підтримуюче лікування.
(9) Якщо метастази обмежені печінкою та/або легенями, зверніться до принципів лікування метастазів у печінці та легенях.
(10) Пацієнтам із місцевим рецидивом колоректального раку рекомендується мультидисциплінарна оцінка, щоб визначити, чи є у них можливість повторної резекції або променевої терапії. Якщо він придатний лише для хіміотерапії, застосовуються вищезазначені принципи медикаментозного лікування пацієнтів із запущеними стадіями.
Вибір хіміотерапії для хворих на колоректальний рак
Хіміотерапевтичні препарати, які в даний час використовуються для лікування поширеного колоректального раку, включають: фторурацил (включаючи пероральний
Капецитабін), оксаліплатин та іринотекан.
Один
Індукційна терапія
1. План трьох препаратів
FOLFOXIRI [23]: іринотекан 165 мг/м2, внутрішньовенна інфузія, d1; оксаліплатин 85 мг/м2, внутрішньовенна інфузія, d1; LV 400 мг / м2, внутрішньовенна інфузія, d1; 5-FU 1 600 мг / (м2 · д) × 2 дні безперервна внутрішньовенна інфузія (всього 3 200 мг / м2, інфузія протягом 48 годин), починаючи з першого дня. Повторюйте кожні 2 тижні.
2. Подвійна схема лікування
(1) Програми на основі оксаліплатину, такі як FOLFOX і CapeOx, розглядають ад’ювантне лікування раку товстої кишки.
(2) Схема на основі іринотекану: FOLFIRI: іринотекан 180 мг/м2, внутрішньовенна інфузія протягом 2 годин, d1; ЛШ 400 мг/м2, внутрішньовенна інфузія протягом 2 год, d1; 5-FU 400 мг/м2, внутрішньовенна болюсна ін’єкція, d1, потім 2 мг/м400, безперервна внутрішньовенна інфузія протягом 2–46 годин. Повторюйте кожні 48 тижні.
3. Схема прийому одного препарату
Якщо пацієнт не переносить сильне початкове лікування, інфузію 5-FU/LV або капецитабіну (див. додаткову терапію для конкретних деталей) або іринотекан в один прийом (125 мг/м2 іринотекану, внутрішньовенна інфузія 30 ~ 90 хвилин, d1, d8, повторна кожні 3 тижні; або іринотекан 300-350 мг/м2, внутрішньовенна інфузія 30-90 хвилин, d1, повторюється кожні 3 тижні). Або іринотекан 180 мг/м2, внутрішньовенна інфузія протягом 2 годин, d1, повторюється кожні 2 тижні.
Після зазначеного вище лікування, якщо загальний стан пацієнта не покращився, слід призначити найкраще підтримуюче лікування.
Два
Підтримуюче лікування
Дослідження OPTIMOX1 показало, що у пацієнтів з метастатичним колоректальним раком, які отримують FOLFOX як лікування першої лінії, періодичне використання стратегії «зупинись і йди» оксаліплатину може зменшити нейротоксичність, але не впливає на виживання [26]. Таким чином, після 3-6 місяців комбінованої хіміотерапії з подвійними препаратами, наприклад при хворобі CR/PR/SD, оксаліплатин або іринотекан із більшими побічними реакціями можна припинити, а інші підтримуючу терапію в схемі продовжити. Поки пухлина не прогресує, виживання без прогресування може бути продовжено, але загальна користь для виживання неочевидна.
Три
Другий, третій і наступні варіанти хіміотерапії
Вибір хіміотерапії другої лінії залежить від плану лікування першої лінії. Програми на основі оксаліплатину та іринотекану можуть бути першим і другим рядком одна одної. За фізичним станом пацієнта виберіть один препарат або комбінований план лікування.
Пацієнтам із більш ніж третьою лінією хіміотерапії рекомендується спробувати таргетні препарати або взяти участь у клінічних випробуваннях. Пацієнтам, які не застосовують таргетні препарати в терапії першої та другої лінії, також можна розглянути можливість поєднання іринотекану з таргетною медикаментозною терапією.
Цільове лікування колоректального раку
Перелік препаратів таргетної та імунотерапії колоректального раку, затверджених на сьогоднішній день у країні та за кордоном.
1. Бевацизумаб
Загальна назва: Ань Вей Тін
Англійська назва: Avastin
Назва молекулярної структури: бевацизумаб
Основні показання: колоректальний рак
Походження: Рош
Бевацизумаб (Авастин®) є рекомбінантним гуманізованим моноклональним антитілом. Він був схвалений FDA 26 лютого 2004 року, і це був перший препарат, схвалений у Сполучених Штатах для придушення ангіогенезу пухлини.
Ефективність бевацизумабу як окремого засобу низька, тому його, як правило, рекомендують використовувати в комбінації з хіміотерапією.
Комбінована схема хіміотерапії: IFL, FOLFIRI, FOLFOX і CapeOX; використовувані дози: 5 мг/кг (2-тижневий режим) і 7.5 мг/кг (3-тижневий режим).
Комбінація ІФЛ та бевацизумабу при лікуванні поширеного колоректального раку збільшила ОС з 15.6 місяця до 20.3 місяця (дослідження AVF2107).
Бевацизумаб у поєднанні зі схемою FOLFIRI як лікування першої лінії, ефективний показник становив 58.7%, PFS становив 10.3 місяців (дослідження FIRE3).
Бевацизумаб у поєднанні з FOLFOX або FOLFIRI як лікування першої лінії, PFS досяг 11.3 місяця, ОС досяг 31.2 місяця (дослідження CALGB80405).
2. Цетуксимаб
Загальна назва: Erbitux
Англійська назва: CETUXIMAB SOLUTION FOR INFUSION
Назва молекулярної структури: цетуксимаб
Основні показання: колоректальний рак
Місце походження: Меркеліон, Німеччина
Перед лікуванням цетуксимабом необхідно перевірити ген RAS, перш ніж усі пацієнти дикого типу зможуть застосовувати цетуксимаб. Ефективна норма цетуксимабу становить лише близько 20%, і зазвичай його рекомендують використовувати в поєднанні з хіміотерапією.
FOLFIRI і FOLFOX; дозування: 400 мг / м2 250 мг / м2 на тиждень після першої дози.
У пацієнтів з диким типом РААС цетуксимаб у поєднанні зі схемою FOLFIRI або FOLFOX забезпечує значно триваліші PFS та OS, ніж хіміотерапія окремо.
3. Регафіні
Загальна назва: Байванго
Англійська назва: регорафеніб
Назва молекулярної структури: Регефеніб
Основні показання: метастатичний колоректальний рак
Місце походження: Bayer Corporation
Відповідні люди: у вересні 2012 року Regefini був схвалений FDA для лікування поширеного раку товстої кишки. У травні 2017 року CFDA Китаю також схвалив регорафеніб для лікування хіміотерапії на основі фторурацилу, оксаліплатину та іринотекану та анти-VEGF-терапії.
4. Панітумумаб (панітумумаб)
Загальна назва: Віктібі
Англійська назва: Erbitux cetuximab
Назва молекулярної структури: панітумумаб
Основні показання: метастатичний колоректальний рак
Місце походження: американський Amgen
Препарати для лікування колоректального раку Вектібікс (панітумумаб) і панітумумаб є першими повністю гуманізованими моноклональними антитілами, які націлені на рецептор епідермального фактора росту (EGFR). У липні 2005 року панітумумаб отримав швидке схвалення FDA. Наприкінці 2005 року Amgen та її партнер Abgenix спільно подали заявку на отримання ліцензії на цей продукт до FDA для лікування метастатичного колоректального раку після неефективної хіміотерапії.
5. Зів-афліберсепт (Аберсепт)
Англійська назва: Zaltrap (ziv-aflibercept для розчину для інфузій)
Назва молекулярної структури: Abecip
Основні показання: метастатичний колоректальний рак
Походження: Sanofi
Abecip був схвалений FDA США для лікування поширеного колоректального раку в 2012 році. Це химерний білковий препарат, який обмежує постачання пухлинними поживними речовинами шляхом інгібування фактора росту ендотелію судин людини VEGF, таким чином пригнічуючи проліферацію пухлини.
Афліберцепт зв’язується з VEGF, що циркулює в організмі, і діє як «пастка VEGF». Таким чином, вони пригнічують активність факторів росту ендотелію судин підтипів VEGF-A і VEGF-B і плацентарного фактора росту (PGF) відповідно, а також пригнічують ріст нових кровоносних судин у кістах або пухлинах хоріона. Можна сказати, що призначення Афліберцепту – «голодувати» пухлинну тканину.
6. Рамолімумаб (Cyramza)
Англійська назва: ramucirumab
Назва молекулярної структури: Ремолумумаб
Основні показання: колоректальний рак
Походження: Eli Lilly and Company
У 2014 році FDA США схвалила Cyramza для лікування раку шлунка, колоректального раку та недрібноклітинного раку легенів.
Коли пухлинна тканина збільшується, вона буде проходити процес ангіогенезу, тобто утворення нових кровоносних судин навколо пухлинної тканини для транспортування поживних речовин до пухлинних клітин. Тому гальмування цього процесу може пригнічувати проліферацію більшості пухлин.
Cyramza – це препарат з моноклональними антитілами, який в основному пригнічує утворення нових кровоносних судин навколо пухлини та пригнічує постачання поживних речовин до пухлини шляхом зв’язування з рецептором фактора росту ендотелію судин (VEGFR2), таким чином пригнічуючи проліферацію пухлини.
7. Фруквінтиніб
Назва продукту: Aiyoute
Відповідні симптоми: схвалено в Китаї 5 вересня для лікування попередньої хіміотерапії на основі фторурацилу, оксаліплатину та іринотекану, а також попереднього або невідповідного лікування фактором росту ендотелію судин (VEGF) 1. Пацієнти з метастатичним КРР, які отримували анти- Рецептор епідермального фактора росту (EGFR) (РАС дикого типу).
7.опдиво
Англійська назва: nivolumab
Назва молекулярної структури: ниволумаб
Основні показання: колоректальний рак
Місце походження: Bristol-Myers Squibb
Спільні дослідження та розробки Ono та Bristol Myers Squibb (BMS), у липні 2014 року схвалено Японським агентством з фармацевтичних та медичних пристроїв (PMDA), грудень 2014 року Управлінням з контролю за продуктами й ліками (FDA) Схвалено, схвалено Європейським агентством з лікарських засобів ( EMA) у червні 2015 року, схвалений Управлінням з харчових продуктів і медикаментів Китаю (CFDA) для продажу в червні 2018 року та продається Ono Pharmaceuticals у Японії, Bristol-Myers Squibb у Сполучених Штатах. Він продається в Європі та Китаї під брендом назва Odivo®.
Останній прогрес у лікуванні колоректального раку
1) ТАС-102 (Лонсерф)
TAS102 — це пероральний хіміотерапевтичний препарат, що складається з протипухлинного нуклеозидного аналога FTD (трифтортимідину, трифлуридину) та інгібітора тимідинфосфорилази TPI.
mPFS у групі TT-B, яка отримувала TAS102 + бевацизумаб, становила 9.2 місяця, що було значно вищим, ніж 7.8 місяця в групі, яка отримувала традиційне лікування капецитабін + бевацизумаб CB. Виживання без прогресування. Очікується, що це стане новим варіантом лікування першої лінії для таких пацієнтів.
2) Які переваги проривної терапії в комбінації з трьох препаратів?
Комбінація енкорафенібу, бініметинібу та цетуксимабу для пацієнтів із мутацією BRAF є великою зміною, оскільки численні дослідження показали, що комбінація інгібіторів BRAF та інгібіторів MEK у рефрактерних пацієнтів. з
Останні дані, представлені на Всесвітньому конгресі з раку шлунково-кишкового тракту в 2018 році, показують, що комбінація з трьох препаратів не тільки має високу частоту відповіді, але також має тривалий рівень ПБС та ОС. Ось чому проводяться випробування терапії першої лінії. Цікаво, що цей триплет не містить цитотоксичних таргетних препаратів. Це показує, що він може розумно ідентифікувати молекули пухлини та спричиняти значні клінічні ефекти, не викликаючи великої токсичності.
3) Який прогрес імунотерапії?
Для пухлин MSI-H комбінація ниволумабу та іпілімумабу має можливість отримати лікування першої лінії, оскільки дані про ефективність здаються дуже переконливими.
Для мікросателітно стабільних пухлин чи слід поєднувати імунотерапію зі стандартною хіміотерапією FOLFOX/бевацизумаб у комбінації з ниволумабом.
