2022 березня: Передбачається, що кровоносні судини ведуть себе як дерева, надаючи кисень тканинам, щоб вони процвітали, а імунні клітини очищали інфекції. Ліс, навпаки, може зіпсуватися в пухлинах. Судини швидко розширюються, випинаються і закручуються під гострими кутами, що ускладнює розрізнення вен і артерій. Він починає нагадувати сучкувату кореневу підлогу, а не ліс. Один лікар описав це як «хаотичний лабіринт».
Хаос - це чеснота для раку. Це вузлувате кореневе дно захищає солідні пухлини від імунних клітин і перешкоджає найбільшим зусиллям вчених-медиків за останні роки розробити ліки, які б стимулювали імунну систему та направляли її до пухлин.
Дослідники з Університету Пенсільванії, з іншого боку, вважають, що вони, можливо, знайшли засіб, засіб для зміни форми кровоносних артерій. Експерти вважають, що якщо це спрацює, це може відкрити шлях для лікування CAR-T, спрямованого на солідні пухлини, а також покращить ефективність більш традиційних методів, таких як променева та хіміотерапія.
«Це досить інноваційна і, можливо, важлива стратегія», — сказав Патрік Вен, нейроонколог Дана-Фарбер, який не брав участі в дослідженні. «Вони зробили чудову роботу. Це новий підхід до покращення імунотерапія».
Авастин, антитіло до VEGF, яке стало блокбастером, постійно не вдавалося підвищити виживання при різних видах раку.
Вченим довелося б заглибитися в цю тему. Фан продемонстрував, що процес, відомий як «трансформація ендотеліальних клітин», є частиною проблеми у двох публікаціях, опублікованих у 2018 році. Клітини, які вистилають кровоносні артерії навколо пухлини, розвивають властивості, подібні до стовбурових клітин, що дозволяє їм проліферувати та розширюватися одночасно. оцінити як стовбурові клітини.
Фан сказав Endpoints: «Відбувається генетичне перепрограмування». «Вони стануть набагато агресивнішими».
Але як відбулося це перепрограмування? Фан розсудив, що якщо він зможе закріпити шлях, він зможе створити техніку, щоб заблокувати його. Він почав з вилучення кіназ, які є клітинними двигунами, які можуть сприяти епігенетичним змінам або «перепрограмуванню» в ендотеліальних клітинах, виділених у пацієнтів з гліобластомою, різновидом агресивного раку мозку. З 518 35 уникли метаморфози, а PAK4 показав винятково добре.
Далі дослідники помістили мишам пухлини, деякі з яких мали PAK4, а інші були генетично видалені кінази: 80% мишей з дефіцитом PAK4 жили 60 днів, тоді як усі миші дикого типу померли через 40 днів. Згідно з дослідженням Фана, Т-клітини легше проникали в пухлини у мишей з дефіцитом PAK4.
Це було щасливе відкриття: десять років тому, коли інгібітори кінази були в люті, фармацевтичні компанії створили багато інгібіторів PAK. Багато з них були залишені, але Karyopharm нещодавно увійшов у фазу I з інгібітором PAK4.
Щоб визначити, чи можуть розробники ліків скористатися цим відкриттям, Фан і його колеги використали Т-клітини мишей і створили CAR-T лікування проти раку.
Мишам давали три різні схеми лікування. Оскільки терапія CAR-T не змогла досягти пухлини через артерії, вона не змогла зменшити розмір пухлини сама по собі. Сам по собі препарат Каріофарм не мав ефекту. Однак через п’ять днів їм вдалося зменшити розмір пухлини на 80%. Висновки були опубліковані в Nature Cancer цього тижня.
Фан зауважив: «Це справді приголомшливий результат». «Я вважаю, що ми є свідками чогось надзвичайного».
Звичайно, це лише у мишей, але Фан вже знайшов вагомі докази участі PAK4 у розвитку раку. Поки Фан ще працював над своїм експериментом, у грудні в журналі Nature Cancer була опублікована публікація команди Антоні Рібаса з Каліфорнійського університету в Лос-Анджелесі, яка демонструє, що інгібітори PAK4 можуть допомогти Т-клітинам проникнути навколо різноманітних солідних пухлин. Вони продемонстрували на мишах, що той самий інгібітор Karyopharm може посилювати дію інгібіторів PD-1, дозволяючи активованим Т-клітинам ефективніше досягати пухлин.
