İmmünoterapi ve kanser tedavisi
In recent years, the popularity of immunotherapy in the field of oncology is continuing to rise. Lancet Oncol published the preliminary results of the Keynote-012 study evaluating the efficacy of the PD-L1 inhibitor pembrolizumab in patients with advanced gastric cancer on May 3, which attracted a lot of attention. Professor Elizabeth C Smyth of the Royal Marsden Hospital in England interpreted the study, which can bring us some thoughts and inspirations.
İlerlemiş mide kanserinin prognozu zayıftır ve metastatik hastaların% 10-15'inden azı 2 yıldan fazla hayatta kalabilir. HER2-pozitif mide kanseri hastalarının ikinci basamak tedavisi için trastuzumab ve ramoluzumab, genel sağkalımı biraz iyileştirebilir. Mide kanseri alanında terapötik ilaçların birçok başarısız örneği olduğu için, bu ilaçlar çok az başarı elde etmiş gibi görünüyor. İleri mide kanseri tedavisinin bu zorlu mevcut durumunda, Profesör Kei Muro ve meslektaşları tarafından yürütülen Keynote-012 çalışması başlangıçta pozitif sonuçlar gösterdi ve PD-L1 inhibitörlerinin ilerlemiş mide kanserinde potansiyel terapötik değere sahip olduğunu gösterdi.
Keynote-012 çalışmasının sonuçları şaşırtıcı
Keynote-012 çalışmasında, ilerlemiş mide kanseri olan PD-L1-pozitif hastalar, hastalık ilerleyene veya dayanılmaz advers olaylara kadar anti-PD-1 antikoru pembrolizumab aldı. Çalışma, 162'i (% 65) PD-L40 ekspresyonu için pozitif olan ve son olarak 1 (% 39) hasta, bu uluslararası çok merkezli Faz 24B çalışmasına dahil edilen toplam 1 ileri mide kanseri hastasını taradı. Heyecan verici bir şekilde, 17 hastanın 32'si (% 53) tümör gerilemesi yaşadı; Değerlendirilebilir etkinliği olan 8 hastadan 36'i (% 22) kısmi remisyonu doğruladı. Bu remisyon oranı, 40 haftalık medyan yanıt süresi ile diğer kanserlerdeki immünoterapi denemelerinin sonuçlarıyla tutarlıdır ve hastalık remisyonu olan 4 hastadan 36'ü (% 11), raporlama zamanı itibariyle hastalık ilerlemesi göstermemiştir. Beklendiği gibi, 9 hasta (% 23) bağışıklık ile ilgili yan etkiler yaşadı. Bağışıklık ile ilgili yan etkiler nedeniyle hiçbir hasta tedaviyi bırakmadı. İkinci basamak kemoterapi denemesinde hastaların% 11 ila% 30'una kıyasla sonuçlar çok şaşırtıcıydı. Son uluslararası mide kanseri klinik araştırmalarının sağkalım sonuçlarının bölgesel farklılıklardan etkilendiği gerçeği ışığında, Kei Muro ve meslektaşları ayrıca Keynote-012 denemesinde Asyalı ve Asyalı olmayan hastaların hayatta kalmasının benzer olduğunu kanıtladı.
PD-L1 ekspresyonu, immünoterapinin etkinliğini tahmin edebilir mi?
Keynote-012 test taraması, PD-L1 ekspresyonunu saptamak için immünohistokimya kullanır. Tümör hücrelerine, bağışıklık hücrelerine veya bu iki hücre kütlesine sahip hastaların, deneme için uygun olabilmeleri için PD-L1'in en az% 1'ini eksprese etmeleri gerekir. Yazar daha sonra farklı tahliller kullanarak PD-L1'in durumunu yeniden değerlendirdi. İkinci tahlilin sonuçları, tümör hücrelerinde değil, bağışıklık hücrelerinde PD-L1 ekspresyonunun, mide kanserinde pembrolizumabın etkinliği ile ilişkili olduğunu göstermektedir. İkinci olarak, değerlendirilebilen 8 biyopsi örneğinden 35'inin negatif PD-L1 sonucu vardı. Bu sonuçlar genel olarak PD-L1 analizinin karmaşıklığını, özellikle mide kanseri için biyobelirteçlerin değerlendirilmesini göstermektedir. Bu sapma, tedaviden sonra PD-L1 ekspresyonundaki dinamik değişikliklerden, değerlendirme yöntemlerinde farklılıklardan ve mide kanserinin heterojenliğinden kaynaklanıyor olabilir. Bu nedenle, biyobelirteç taraması yapılmayan geçmiş klinik çalışmalarda, hastalık remisyonu için anti-PD1 ilaç tedavisi alan PD-L1 negatif gibi görünen bazı hastaların biyobelirteç ifadesinin heterojenliği ile ilişkili olup olmadığı veya gerçek bir korelasyon olup olmadığı açık değildir. biyobelirteçler ve etkinlik arasında. Daha fazla araştırmaya ihtiyaç var
PD-L1 ekspresyonunu değerlendirmek için en iyi yöntem ve mide kanseri immünoterapisinde gerçek ve etkili bir öngörücü biyobelirteç olup olmadığı. Yazarlar ayrıca, interferon gama gen ekspresyonunun ön sonuçlarını, birincil doku lezyonundan bağımsız tahmin için bir biyobelirteç olarak rapor ederler. Bu sonuç doğrulanırsa, gelecekte immünohistokimya ile ilgili bazı sorunların önlenmesine yardımcı olabilir.
Daha fazla düşünmeyi gerektiren konular
Tabii ki, Keynote-012 gibi küçük bir örnek testin kaçınılmaz olarak bazı sorunları vardır. Birincisi, geçmişte alınan kemoterapi ile pembrolizumabın etkinliği arasında bir etkileşim olup olmadığı belirsizdir. Yanıt veren bazı hastalar, pembrolizumabdan önce yalnızca birinci basamak veya daha az kemoterapi almış olsa da, yanıt veren hastaların çoğu (% 63) ikinci basamak veya daha fazla anti-tümör tedavisi almıştır. Dahası, Keynote-012, ilk klinik deneylerin küçük bir örneğidir ve kısa süreli sağkalımı olan ilerlemiş mide kanserli çoğu hastaya dahil edilemez, bu da immünoterapi ile ilişkili nispeten yavaş yanıt oranlarına ve ara sıra yanlışlara neden olabilir.
İlerlemenin sonuçları pek ikna edici değil. Devam etmekte olan birkaç klinik çalışma, mide kanseri hastaları için optimal immünoterapi zaman penceresini belirlemeye çalışmaktadır. İkincisi, teoride, kararsız mikrozomlara sahip mide kanseri hastalarının immünoterapi için daha uygun olmasına rağmen, ve
Keynote-012 denemesinde, pembrolizumab ile tedavi edilen mikro uydu kararsızlığı olan hastaların sadece yarısı yanıt verdi. Mide kanserinin bu alt tipi, toplam mide kanseri hastalarının% 22'sini oluşturmaktadır ve daha fazla çalışmaya değerdir. Son olarak, bu mide kanseri immünoterapi klinik denemesinin olumlu sonuçlarını değerlendiren parametrelerin de dikkatlice değerlendirilmesi gerekir. Keynote-012 denemesinde hastalık remisyonu yaşayan hastaların oranı, paklitaksel ve kombine ramolizumab ile RAINBOW denemesindekinden daha küçüktü. Aslında, Keynote-012 testi tamamen istatistiksel bir tanımdan negatiftir. Tedaviye yanıt veren hastalar, progresyonsuz sağkalım ve genel sağkalımda anlamlı iyileşme göstermedi. Gelecekte, devam eden klinik araştırmalar da bu konulara dikkat etmelidir.
Anti-CTLA-4 ve anti-PD-1 tedavileri ile ilgili klinik deneyler melanomda çok başarılı olmuştur. Karşılaştırıldığında, Keynote-012 denemesinin sonuçları biraz iyimser görünüyor. Bununla birlikte, dünya çapında mide kanserinin yıllık ölüm oranı malign melanomun üç katıdır, bu nedenle bu çalışmanın sonuçları hala çok önemlidir. Etkili tedavileri olmayan çoğu mide kanseri hastası için mevcut bulgular, hastalığın uzun vadeli remisyonuna ulaşma yolunda heyecan verici bir ilk adımdır. Son yıllarda, onkoloji alanında immünoterapinin popülaritesi artmaya devam etmektedir. Lancet Oncol, 012 Mayıs'ta PD-L1 inhibitörü pembrolizumabın ilerlemiş mide kanserli hastalarda etkinliğini değerlendiren ve büyük ilgi gören Keynote-3 çalışmasının ön sonuçları. İngiltere'deki Royal Marsden Hastanesi'nden Profesör Elizabeth C Smyth çalışmayı yorumladı, bize bazı düşünceler ve ilhamlar getirebilir.
İlerlemiş mide kanserinin prognozu zayıftır ve metastatik hastaların% 10-15'inden azı 2 yıldan fazla hayatta kalabilir. HER2-pozitif mide kanseri hastalarının ikinci basamak tedavisi için trastuzumab ve ramoluzumab, genel sağkalımı biraz iyileştirebilir. Mide kanseri alanında terapötik ilaçların birçok başarısız örneği olduğu için, bu ilaçlar çok az başarı elde etmiş gibi görünüyor. İleri mide kanseri tedavisinin bu zorlu mevcut durumunda, Profesör Kei Muro ve meslektaşları tarafından yürütülen Keynote-012 çalışması başlangıçta pozitif sonuçlar gösterdi ve PD-L1 inhibitörlerinin ilerlemiş mide kanserinde potansiyel terapötik değere sahip olduğunu gösterdi.
Keynote-012 çalışmasının sonuçları şaşırtıcı
Keynote-012 çalışmasında, ilerlemiş mide kanseri olan PD-L1-pozitif hastalar, hastalık ilerleyene veya dayanılmaz advers olaylara kadar anti-PD-1 antikoru pembrolizumab aldı. Çalışma, 162'i (% 65) PD-L40 ekspresyonu için pozitif olan ve son olarak 1 (% 39) hasta, bu uluslararası çok merkezli Faz 24B çalışmasına dahil edilen toplam 1 ileri mide kanseri hastasını taradı. Heyecan verici bir şekilde, 17 hastanın 32'si (% 53) tümör gerilemesi yaşadı; Değerlendirilebilir etkinliği olan 8 hastadan 36'i (% 22) kısmi remisyonu doğruladı. Bu remisyon oranı, 40 haftalık medyan yanıt süresi ile diğer kanserlerdeki immünoterapi denemelerinin sonuçlarıyla tutarlıdır ve hastalık remisyonu olan 4 hastadan 36'ü (% 11), raporlama zamanı itibariyle hastalık ilerlemesi göstermemiştir. Beklendiği gibi, 9 hasta (% 23) bağışıklık ile ilgili yan etkiler yaşadı. Bağışıklık ile ilgili yan etkiler nedeniyle hiçbir hasta tedaviyi bırakmadı. İkinci basamak kemoterapi denemesinde hastaların% 11 ila% 30'una kıyasla sonuçlar çok şaşırtıcıydı. Son uluslararası mide kanseri klinik araştırmalarının sağkalım sonuçlarının bölgesel farklılıklardan etkilendiği gerçeği ışığında, Kei Muro ve meslektaşları ayrıca Keynote-012 denemesinde Asyalı ve Asyalı olmayan hastaların hayatta kalmasının benzer olduğunu kanıtladı.
PD-L1 ekspresyonu, immünoterapinin etkinliğini tahmin edebilir mi?
Keynote-012 test taraması, PD-L1 ekspresyonunu saptamak için immünohistokimya kullanır. Tümör hücrelerine, bağışıklık hücrelerine veya bu iki hücre kütlesine sahip hastaların, deneme için uygun olabilmeleri için PD-L1'in en az% 1'ini eksprese etmeleri gerekir. Yazar daha sonra farklı tahliller kullanarak PD-L1'in durumunu yeniden değerlendirdi. İkinci tahlilin sonuçları, tümör hücrelerinde değil, bağışıklık hücrelerinde PD-L1 ekspresyonunun, mide kanserinde pembrolizumabın etkinliği ile ilişkili olduğunu göstermektedir. İkinci olarak, değerlendirilebilen 8 biyopsi örneğinden 35'inin negatif PD-L1 sonucu vardı. Bu sonuçlar genel olarak PD-L1 analizinin karmaşıklığını, özellikle mide kanseri için biyobelirteçlerin değerlendirilmesini göstermektedir. Bu sapma, tedaviden sonra PD-L1 ekspresyonundaki dinamik değişikliklerden, değerlendirme yöntemlerinde farklılıklardan ve mide kanserinin heterojenliğinden kaynaklanıyor olabilir. Bu nedenle, biyobelirteç taraması yapılmayan geçmiş klinik çalışmalarda, hastalık remisyonu için anti-PD1 ilaç tedavisi alan PD-L1 negatif gibi görünen bazı hastaların biyobelirteç ifadesinin heterojenliği ile ilişkili olup olmadığı veya gerçek bir korelasyon olup olmadığı açık değildir. biyobelirteçler ve etkinlik arasında. Daha fazla araştırmaya ihtiyaç var
PD-L1 ekspresyonunu değerlendirmek için en iyi yöntem ve mide kanseri immünoterapisinde gerçek ve etkili bir öngörücü biyobelirteç olup olmadığı. Yazarlar ayrıca, interferon gama gen ekspresyonunun ön sonuçlarını, birincil doku lezyonundan bağımsız tahmin için bir biyobelirteç olarak rapor ederler. Bu sonuç doğrulanırsa, gelecekte immünohistokimya ile ilgili bazı sorunların önlenmesine yardımcı olabilir.
Daha fazla düşünmeyi gerektiren konular
Tabii ki, Keynote-012 gibi küçük bir örnek testin kaçınılmaz olarak bazı sorunları vardır. Birincisi, geçmişte alınan kemoterapi ile pembrolizumabın etkinliği arasında bir etkileşim olup olmadığı belirsizdir. Yanıt veren bazı hastalar, pembrolizumabdan önce yalnızca birinci basamak veya daha az kemoterapi almış olsa da, yanıt veren hastaların çoğu (% 63) ikinci basamak veya daha fazla anti-tümör tedavisi almıştır. Dahası, Keynote-012, ilk klinik deneylerin küçük bir örneğidir ve kısa süreli sağkalımı olan ilerlemiş mide kanserli çoğu hastaya dahil edilemez, bu da immünoterapi ile ilişkili nispeten yavaş yanıt oranlarına ve ara sıra yanlışlara neden olabilir.
İlerlemenin sonuçları pek ikna edici değil. Devam etmekte olan birkaç klinik çalışma, mide kanseri hastaları için optimal immünoterapi zaman penceresini belirlemeye çalışmaktadır. İkincisi, teoride, kararsız mikrozomlara sahip mide kanseri hastalarının immünoterapi için daha uygun olmasına rağmen, ve
Keynote-012 denemesinde, pembrolizumab ile tedavi edilen mikro uydu kararsızlığı olan hastaların sadece yarısı yanıt verdi. Mide kanserinin bu alt tipi, toplam mide kanseri hastalarının% 22'sini oluşturmaktadır ve daha fazla çalışmaya değerdir. Son olarak, bu mide kanseri immünoterapi klinik denemesinin olumlu sonuçlarını değerlendiren parametrelerin de dikkatlice değerlendirilmesi gerekir. Keynote-012 denemesinde hastalık remisyonu yaşayan hastaların oranı, paklitaksel ve kombine ramolizumab ile RAINBOW denemesindekinden daha küçüktü. Aslında, Keynote-012 testi tamamen istatistiksel bir tanımdan negatiftir. Tedaviye yanıt veren hastalar, progresyonsuz sağkalım ve genel sağkalımda anlamlı iyileşme göstermedi. Gelecekte, devam eden klinik araştırmalar da bu konulara dikkat etmelidir.
Anti-CTLA-4 ve anti-PD-1 tedavileri ile ilgili klinik araştırmalar melanomda çok başarılı olmuştur. Buna karşılık, Keynote-012 denemesinin sonuçları biraz iyimser görünüyor. Bununla birlikte, dünya çapında mide kanserinin yıllık ölüm oranı, malign melanomun üç katıdır, bu nedenle bu çalışmanın sonuçları hala çok önemlidir. Etkili tedavilerden yoksun çoğu mide kanseri hastası için mevcut bulgular, hastalığın uzun vadeli remisyonunu sağlamaya yönelik heyecan verici bir ilk adımdır.
