Küçük hücreli olmayan akciğer kanseri ve beyin metastazı
Previously, non-small cell lung cancer (NSCLC) brain metastases had a poor prognosis, with a median survival time of 7 months. But tumor-specific mutations have triggered a wave of targeted therapies for these brain metastases and can improve overall survival time. ALK rearrangement can be seen in about 2%–7% of NSCLC, so it has become a therapeutic target for advanced NSCLC. Professors Zhang Isabella and Lu Bo from the United States recently published a related review in The Lancetonology, which is now introduced as follows:.
Crizotinib is the first approved anti-ALK tyrosine kinase inhibitor after showing excellent comprehensive effects, but this effect has not been translated into the control of intracranial lesions. The central nervous system (CNS) is a common site of involvement in disease progression. Up to 60% of patients will experience metastasis at this site during treatment with crizotinib: this is due to poor intracranial penetration of the drug and the inherent resistance of the tümör mekanizması.
İkinci nesil ALK inhibitörleri intrakraniyal lezyonlar üzerinde daha iyi kontrole sahiptir, ancak bunlar tutarsızdır, bu da diğer tedavi seçeneklerini keşfetmemizi gerektirir. Bu makale, ALK'nin CNS metastazındaki rolü, intrakraniyal lezyonların ALK hedefli tedavisi ve mevcut tedavilere direnç üzerine bir derlemedir.
Kan-beyin bariyerinin rolü
Kan-beyin bariyeri, beyni toksik maddelerin penetrasyonundan korur, aynı zamanda sistemik ilaçların beyin parankimine ulaşmasını zorlaştırır. Bloke etme perspektifinden, kan-beyin bariyerinin birkaç özelliği vardır: örneğin, endotel hücreleri ile perisitleri ve astrositleri içeren karmaşık destekleyici yapı arasındaki sürekli sıkı bağlantı, parakrin geçirgenliği yoluyla kan-beyin bariyerini düzenleyebilir; yüksek direnç, periferik kılcal damarların yaklaşık 100 katı, bazı polar molekülleri seçici olarak bloke eder.
Kan-beyin bariyerini aşan sistemik tedavinin bir kısmı, dışarı akış taşıyıcıları tarafından atılır. En yaygın dışa akış taşıyıcıları P-glikoprotein, çoklu ilaca dirençli protein 1-6, ABCG2'dir.
In the case of metastasis, the integrity of the blood-brain barrier is impaired. At this time, the vascular structure there is more like the vascular structure of the tumor-originating tissue, and the damaged tight junction appears as a highly permeable vasculature. Strategies for increasing the permeability of the blood-brain barrier include physically destroying its barrier through radiotherapy, hypertonic agents, high-intensity beam ultrasound, and bradykinin analogs.
More targeted programs related to ALK inhibitors can inhibit the drug from pumping out and more efficiently transport it to brain parenchyma and tumor cells.
ALK yeniden düzenlenmesi
ALK geniyle ilişkili translokasyonlar, NSCLC'nin yaklaşık% 2-7'sinde bulunabilir, en yaygın olanı EML4-ALK translokasyonudur. Yeniden düzenleme, otofosforilasyona ve ALK'nın sürekli aktivasyonuna yol açar, böylece RAS ve PI3K sinyalleme kaskadını aktive eder (eke bakınız). RAS aktivasyonu, daha agresif tümör özelliklerine ve daha kötü klinik prognoza neden olabilir.
ALK rearrangement of kucuk hucreli olmayan akciger kanseri targeted therapy mechanism. It can directly target ALK rearrangement proteins (such as LDK378, X396, CH5424802); in addition, it can target upstream effectors (such as EGFR), or downstream pathways (such as PLC, JAK-STAT, KRAS-MEK-ERK, AKT-mTOR- Aurora A kinase) to inhibit cell cycle progression, survival, proliferation, and vascularization; it can target DNA repair; it can also target protein formation that stimulates cell growth (eg, EGFR ligands, VEGF).
Similar to patients with EGFR mutations, patients with ALK rearrangement may be younger, smoke less or not smoke than wild-type patients, and almost all are adenocarcinoma-type NSCLC.
KHDAK'de ALK yeniden düzenlemesinin prognostik önemini değerlendiren birçok çalışma vardır, ancak sonuçlar karışıktır. Çalışmalar, ALK'nın yeniden düzenlenmiş NSCLC'nin 5 yılda hastalık ilerlemesi veya nüks riskini iki katına çıkardığını ve çoklu metastazı teşvik ettiğini göstermiştir. ALK yeniden düzenlemesi olan hastaların teşhis edildiğinde daha fazla metastazı vardır ve perikardiyum, plevra ve karaciğere metastaz riski daha fazladır. ALK yeniden düzenlemesinin ve vahşi tipli hastaların nüks, hastalıksız sağkalım ve genel sağkalım açısından benzer olduğunu iddia eden çalışmalar da vardır; ALK yeniden düzenlemesinin evre I-III KHDAK hastalarında genel sağkalımı iyileştirdiğini gösteren çalışmalar da vardır.
As for whether ALK rearrangement NSCLC is more likely to be transferred to the brain, the data is highly variable. Studies have found that 3% of patients with NSCLC brain metastasis can see ALK translocation and 11% can see amplification. This study shows that the copy number of ALK gene in metastasis tends to increase, which may be due to the selective advantage of ALK translocation tumor cells during metastasis.
Krizotinibin beyin metastazındaki rolü
Pfizer'in krizotinibi, ALK yeniden düzenleme ilerlemesi NSCLC için ABD Gıda ve İlaç Dairesi (FDA) tarafından onaylanmış, ALK, MET ve ROS tirozin kinazları hedefleyen küçük bir molekül inhibitörüdür. ALK ve MET tirozin kinazları inhibe ederek krizotinib, aktive edilmiş ALK'nın tirozin fosforilasyonunu inhibe edebilir.
A number of studies including comparing crizotinib with standard chemotherapy regimens for patients with advanced progressive ALK rearranged NSCLC have shown that the former has better progression-free survival, tumor efficiency, and overall quality of life. Other studies have shown that the overall objective intracranial effective rate and disease control rate of crizotinib at 12 weeks were 18% and 56%, respectively; the median time of intracranial progression after application of this drug in previously untreated patients was 7 Months. The control of intracranial lesions at 12 weeks was close to that of systemic lesions.
Daha önce intrakraniyal radyoterapi uygulanan hastaların genel etkinliği ve kontrol süresi iyileşmiştir. Genel intrakraniyal etkili oran% 33, hastalık kontrol oranı 12 haftada% 62 ve progresyona kadar geçen medyan süre 13.2 aydı. Krizotinib kullanmaya devam eden hastaların ilerlemiş olması önemlidir, ancak genel sağkalım süreleri, ilerleme sırasında ilacı kullanmaya devam etmeyenlere göre daha uzundur.
Son zamanlarda, birinci basamak tedavi faz 3 çalışması olarak krizotinib, daha önce beyin metastazları için radyoterapi görmüş 79 hastayı içermiş ve intrakraniyal ilerleme için medyan sürenin kemoterapi grubuna eşdeğer olduğunu bulmuştur. Bu çalışmanın önemli noktası, tüm hastaların önce radyoterapi ile tedavi edilmiş olmasıdır ve önceki PROFILE çalışması, radyoterapinin etkinliği artırabileceğini göstermiş ve bu nedenle tek başına krizotinibin neden olduğu intrakraniyal etkiyi aşırı derecede vurgulamıştır.
Related knowledge about ALK rearrangement brain metastasis comes from case reports and subgroup analysis of clinical trials. When analyzing these data, it is important to judge the characteristics of the patients as described in the case report, because many studies have included various cases without distinction: symptomatic and asymptomatic metastases, pre-treatment Multiple treatments such as radiotherapy, different medications, and different follow-ups. In the study of second-generation ALK inhibitors, it is also necessary to distinguish whether crizotinib has been used before.
Veriler, krizotinibin intrakraniyal etkinliğinin değiştiğini göstermektedir. Birçok hasta, ekstrakraniyal lezyonlarda kısmi ila tam remisyon gösterir, ancak CNS tümörleri ilerlemiştir ve bu nedenle kemoterapi görmesi veya u
ikinci nesil ilaçların se.
Krizotinib genellikle etkili olmasına rağmen, ALK ile yeniden düzenlenmiş KHDAK'li hastaların çoğunda tedavi sırasında metastazlar veya progresyon devam edecektir. İlk çalışmalar, CNS'nin hastaların yaklaşık yarısında krizotinib ile tedavi sırasında tedavi başarısızlığının ana bölgesi olduğunu göstermiştir. Son çalışmalar göstermiştir ki, hastaların% 70'inde CNS tedavisinin başarısızlığı görülmektedir! Bu, krizotinibin zayıf CNS geçirgenliğinden değil, aynı zamanda sınırlı pasif difüzyondan ve P-glikoproteinin aktif pompalanmasından kaynaklanmaktadır.
A study has determined the concentration of the drug in the cerebrospinal fluid during crizotinib treatment in patients with ALK rearranged akciğer kanseri brain metastases: 0.617 ng / mL, while the concentration in serum is 237 ng / mL. The explanation for the progression of the CNS-based lesions is that the metastasis process is more aggressive than the primary tumor, or mutations in the crizotinib-binding domain.
İkinci nesil ALK inhibitörlerinin beyin metastazındaki rolü
Novartis'in seritinib'i, FDA tarafından onaylanan ikinci nesil ALK'ye özgü bir tirozin kinaz inhibitörüdür ve ayrıca IGF-1R, insülin reseptörü ve ROS1'i hedefler. Diğer yollar yoluyla seritinib, ALK otofosforilasyonunu ve aşağı akış STAT3 yolunu inhibe eder. Bir faz 1 çalışmasında, krizotinib içermeyen hastaların etkin oranı% 62 idi. Bunun ışığında, iki faz 2 çalışması geliştirilmekte ve uygulanmaktadır.
Roche'un alektinib'i, tedavide çığır açan ilerlemesi için FDA onayı almıştır. Çalışmalar, krizotinib ile tedavi edilmeyen ALK yeniden düzenlenmiş KHDAK hastalarında, etkili alektinib oranının% 93.5 (43/46 vaka) olduğunu ve ilgili faz 3 çalışmasının şu anda devam ettiğini bulmuştur.
Klinik öncesi farmakoloji çalışmaları, alektinibin krizotinibe göre daha iyi CNS ilaç geçirgenliğine sahip olduğunu ve ilacın CNS ilaç konsantrasyonunun serum konsantrasyonunun% 63-94'ü olduğunu göstermiştir. Bunun nedeni alektinibin krizotinib ve seritinibden farklı olması, P glikoproteininin üzerinde etkisi olmaması ve intrakraniyal ortamdan aktif olarak atılamaması olabilir.
Krizotinibe dirençli hastalarla yapılan bir çalışmada, dahil edilen 21 hastadan 47'i asemptomatik beyin metastazı olan ancak tedavi görmeyen hastalardı, 6 hasta alektinib sonrası tam remisyon sağladı, 5 hasta kısmi remisyon sağladı ve sekiz hastada stabil tümörler vardı.
Bu çalışmada 5 hastaya beyin omurilik sıvısı ölçümü yapıldı ve serum ile beyin omurilik sıvısı konjuge olmayan ilaç konsantrasyonu arasında doğrusal bir ilişki olduğu bulundu. Beyin omurilik sıvısındaki en düşük konsantrasyonun, daha önce bildirilen ALK inhibitörlerinin yarı inhibitör konsantrasyonunu aşan 2.69 nmol / L olduğu tahmin edilmektedir. Çalışmanın ikinci aşamasında, krizotinib almayan 14 hasta alektinib ile tedavi edildi ve 9 hasta 12 aydan uzun süre progresyonsuz hayatta kaldı.
FDA tarafından onaylanan bir başka çığır açan tedavi, ARIAD Pharmaceuticals'ın brigatinib'i sadece ALK'yi engellemekle kalmaz, aynı zamanda EGFR ve ROS1'i de hedefler. İlaçla ilgili bir araştırma, krizotinibe dirençli hastaların 16'sının ilacı başlattıklarında zaten intrakraniyal metastaza sahip olduğunu ve bu 4 hastadan 5'ünün ilacı aldıktan sonra görüntüleme gösterdiğini buldu. etkili.
Birinci ve ikinci nesil tirozin kinaz inhibitörlerinin CNS aktivitesi üzerine çok az çalışma vardır, ancak çok merkezli randomize faz 3 denemeleri vardır.
Pial Metastazda ALK İnhibitörlerinin Rolü
Genel prognozun kötü olması ve terapötik etkiyi ölçmenin zorluğu nedeniyle ALK yeniden düzenleme lezyonlarında pial meningeal metastaz üzerine çok az çalışma vardır. Bazı insanlar 125 NSCLC pial meningeal metastaz vakası üzerinde çalıştılar ve tüm beyin radyoterapisinden (WBRT) sonra genel sağkalımın iyileşmediğini, ancak subaraknoid kemoterapiden sonra hayatta kalma süresinin daha uzun olduğunu buldular.
149 KHDAK pial meningeal metastaz vakasının geriye dönük bir analizinde subaraknoid kemoterapi, EGFR inhibitörleri ve WBRT sonrası hastaların genel sağkalımı iyileşmiştir. ALK'nın yeniden düzenlenmiş piyal meningeal metastazı olan hastalarda, krizotinib artı subaraknoid metotreksat kullanımında intrakraniyal lezyonların iyileştiğini gösteren çok az vaka raporu vardır. Ancak veriler azdır ve herhangi bir sonuç çıkarılamaz.
Diğer ikinci nesil ilaçların piyal meningeal metastazdaki rolü henüz kesin değildir, ancak şu anda kullanılan intrakraniyal kemoterapi rejimi artı alektinib veya tirozin kinaz inhibitörleri en etkili gibi görünmektedir.
Tirozin kinaz inhibitörü direncine karşı karşı saldırı
Birçok krizotinib hastası edinilmiş direnç geliştirdi ve çoğu CNS'de meydana geldi. Krizotinibin intrakraniyal etkisini artırmaya yönelik bir girişim, doz artırmadır. Bazı vaka raporlarında, standart rejimde tek doz krizotinib 250 mg'dan 1000 mg'a çıkarılmıştır; bazıları krizotinib'i 600 mg'a çıkarırken diğer ilaçlarla kombine edilmiştir.
Doz artırıcı kullanımda, etki bir dereceye kadar iyileştirilmiştir; bunun açıklaması, krizotinibin yüksek dozda olması ve ilaç kombinasyonunun diğer ilaçlar için ALK yeniden düzenleme tümörlerinin etkinliğini artırmasıdır.
Mevcut ikinci nesil ALK inhibitörleri seritinib, alectinib ve brigatinib, maksimum% 58-70'lik bir etkili orana sahiptir. Çalışmalar, ikinci nesil tirozin kinaz inhibitörlerini dirençli yapan bazı mutasyonların diğer tirozin kinaz inhibitörleri tarafından hedeflenebileceğini göstermiştir.
There is evidence that the fusion of EML4-ALK is related to Hsp90, which plays an important role in the growth of many types of tumors. ALK rearrangement NSCLC cells, such as ganetespib, AUY922, retispamycin, IPI-504 and other drugs, can cause apoptosis and tumor regression through the degradation of ALK fusion protein.
Krizotinib artı IPI-504'ün kombinasyon tedavisi şimdiden çok heyecan verici bir tümör gerileme etkisi sağlayabilir. Ek olarak, krizotinibe dirençli tümör hücreleri de Hsp90 inhibitörlerine karşı sürekli duyarlılık gösterdi. Şu anda ilgili Aşama 1 ve Aşama 2 denemeleri var.
Krizotinibin direncinin üstesinden gelmek için, aşağı akış veya diğer aktivasyon yolları için planlar da vardır. Örneğin, mTOR, PI3K, IGF-1R, vb. İle ilgili çalışmalar vardır. Yeni nesil dizileme teknolojisinin, diğer ilaç karşıtı teknolojileri ve sikline bağlı kinazlara, aurora kinazlara ve epigenetik düzenleyicilere karşı başka deneyler geliştirmesi beklenmektedir.
ALK inhibitörlerini CNS geçirgenliğini veya aktivitesini iyileştirecek şekilde ayarlayın
Benzersiz özelliklere sahip ikinci nesil ALK inhibitörleri, kan-beyin bariyerini geçebilir, böylece CNS içindeki dozu artırma sorununu seçici olarak çözebilir. Bir fare modelinde, X-396'nın beyindeki geçirgenliği krizotinibe eşdeğerdir, X-396 teorik olarak beyin omurilik sıvısındaki engelleyici konsantrasyonun yarısının dört katından fazlasına ulaşabilir ve beyin omurilik sıvısındaki krizotinib konsantrasyonu yarım inhibisyon konsantrasyonu! X-396'nın artan etkinliği, hidrojen iyonları ile kombine edilebilir ve ALK ile kombine edildiğinde aynı konsantrasyonda kafa içi etkisi artabilir.
X-396 şu anda klinik olarak etkili olup olmadığını değerlendirmek için klinik denemelerden geçiyor. Diğer ikinci nesil ilaçların yapısı X-396'nınkine benzer ve ilaçların beyin omurilik sıvısı-plazma konsantrasyon oranı da artarak intrakraniyal tümörler üzerinde daha iyi bir etkiye sahip olacaktır.
Teorik olarak, moleküler hacmi azaltarak, yağ çözünürlüğünü artırarak ve kan-beyin bariyerindeki yaygın dışa akış proteinlerine bağlanmayı önlemek için onu değiştirerek CNS'nin geçirgenliğini artırmanın yolları vardır. Alectinib, P glikoproteine zayıf bağlanması nedeniyle güçlü CNS geçirgenliğine sahiptir. Başka bir ikinci nesil ALK inhibitörü PF-06463922, kan-beyin bariyerinde ve tümör yüzeyinde dışarı akışını önlemek ve spesifik olarak CNS ve tümöre geçirgenliği artırmak için tasarlanmıştır. Prensip şudur:
moleküler ağırlığı azaltmak, yağ çözünürlüğünü artırmak, Hidrojen bağlarının sayısını değiştirdi.
Geçirgenliği artırmak için kan-beyin bariyerini düzenleyin
İlaç beyin omurilik sıvısının konsantrasyonunu artırmak için bir başka çözüm de kan-beyin bariyerinin geçirgenliğini artırmaktır. Daha önce belirtildiği gibi, kan-beyin bariyerinin pasif ve aktif bir rolü vardır: P glikoprotein, maddeleri aktif olarak uzaklaştıran ana faktördür. Bu nedenle, çözümlerden biri, P glikoproteinin ilaca bağlanmasını önlemektir.
Fare modelinde, elacridar ilavesi, krizotinibin intrakraniyal konsantrasyonunu 70 saat sonra 24 kata kadar yapabilir ve plazma konsantrasyonu normaldir, bu da intrakraniyal absorpsiyonun doygunluğundan kaynaklanıyor olabilir. İlaçların kombine etkisi iyi olduğu için insan denemeleri düşünülmeli ve seritinib ve diğer ilaçlarla kombinasyon halinde çalışmaya dikkat edilmelidir.
Başka bir araştırma yönü, prostaglandinler ve nitrik oksit yoluyla kan-beyin bariyerini düzenlemek için kinin analoglarının uygulanması gibi vazoaktif kinin üzerine odaklanmaktadır. Hayvan deneyleri, bu rejimin ilacın CNS alımını artırabildiğini ve genel sağkalımı artırabildiğini göstermiştir. ALK inhibitörleri ile birleştirilmiş vazoaktif kinin, kafa içi gövdeyi artırabilir ve beyin omurilik sıvısı örneklemesi veya klinik prognoz yoluyla kantitatif olarak incelenebilir.
Tümör mikro ortamının ayarlanması
Önemli kanıtlar, metastatik tümör hücrelerinin kan damarları, lenfatik damarlar ve hücre dışı matris gibi anormal mikro ortamları istila etme olasılığının daha yüksek olduğunu göstermiştir. Bu anormal mikro ortam, daha fazla metastaza yol açan mutasyonlar için özellikle önemli olan tümör ilerlemesini, metastazı ve tedavi direncini arttırır.
Bir teori, sağlıklı dokunun fizyolojik durumunu normalleştirmenin hastanın prognozunu iyileştirebileceğidir. Normalleşmenin temel amaçlarından biri, düzensiz vasküler yapı ile başa çıkmaktır. Bu kan damarlarının vasküler perfüzyonu azalır, bu da ilacın hedef dokuya ulaşmasını azaltır ve lokal hipoksiye neden olur. Hipoksi sadece tümör ilerlemesini ve metastazı arttırmakla kalmaz, aynı zamanda tümör invazyonunun bir işaretidir ve radyoterapi gibi oksijene bağlı tedavilerin etkilerini azaltır.
VEGF inhibitors have been used to reduce disordered angiogenesis and restore the vascular microenvironment. In the mouse glioblastoma model, the VEGF inhibitor bevacizumab reduces hypoxia and enhances the effect of radiotherapy. This type of benefit can also be seen in cytotoxicity treatment when blood vessels are normalized, but no studies have been conducted on the combination of ALK and VEGF inhibitors.
ALK, NSCLC orta beyin radyoterapisinin rolünü yeniden düzenler
ALK yeniden düzenleme tümörlü hastaların yaşı nispeten düşüktür ve bu, intrakraniyal lezyonları tedavi ederken göz önünde bulundurulması gereken temel konulardan biridir, çünkü birçok hasta hala çalışmakta, küçük çocukları vardır ve ailelerine bakma ihtiyacı duymaktadır. Bu, bilişsel işlevlerin, özellikle önemli bilişsel işlevlerin korunmasını gerektirir.
ALK inhibitörlerinin keşfi ile bu hastaların hayatta kalma beklentisi yıllar bazında hesaplanmış ve öncelik minimum uzun vadeli yan etkilerle uzun süreli kontrole verilmelidir. ALK yeniden düzenlenmiş NSCLC'li hastalar, beyin metastazlarına sahip olsalar bile, uzun süreli sağkalıma sahiptir, bu da tedavinin amacını basit palyatiften yaşam kalitesini ve hastaların bilişsel işlevini sürdürmeye değiştirir.
Due to the prolonged survival time, patients with smaller metastases are strongly recommended to consider stereotactic radiosurgery, because WBRT will destroy the formation of memory and the recall of information. Nonetheless, diffuse brain metastasis still requires WBRT, which may be an opportunity to utilize the damaged blood-brain barrier and simultaneously apply targeted drugs to increase the concentration of cerebrospinal fluid.
Krizotinibin radyoterapi ile kombine yan etkilerine ilişkin çok az veri vardır. Bu nedenle intrakraniyal lezyonlar için krizotinib alan hastalar, radyoterapiden en az 1 gün önce ilacı kesmelidir. Bazı hastalarda krizotinib beyinde radyoterapi sonrası tekrar kullanılmış ve krizotinibin radyoterapi sonrası ekstrakraniyal lezyonlarda hala etkili olduğu bulunmuştur ki bu da radyoterapi öncesi ilaçların düşük CNS geçirgenliği ile uyumludur.
Çalışmalar, ALK yeniden düzenlemesi beyin metastazı olan hastaların, ALK vahşi tipli hastalara göre radyoterapiden sonra önemli ölçüde daha uzun hayatta kalma süresine sahip olduğunu bildirmiştir. Bu, radyoterapi haftalarında kan-beyin bariyerinin artan geçirgenliği ve azalmış P-glikoprotein ifadesine bağlı olabilir. Kombinasyon terapisinden kaynaklanan artan yan etki riskine rağmen, ALK inhibitörlerinin daha az yan etkisiyle kombine tedavi çalışmaları yürütmek daha kolaydır ve radyoterapi sonrası artan geçirgenlik yeniden hedeflenebilir.
Vurgulanması gereken nokta, hedefe yönelik tedavi ve radyoterapinin sırasıdır. Çeşitli ilgili çalışmalar, ALK inhibitörlerinin sürekli uygulamadan fayda sağlayabileceğini göstermiştir, ancak farklı ALK inhibitörlerinin karşılaştırması yoktur. Çalışmalar, WBRT'den sonra krizotinib kullanımının intrakraniyal lezyonların kontrolünü de iyileştirebileceğini göstermiştir. Sonuç olarak, veriler, ALK inhibitörlerinin radyoterapi sonrası önerilebileceğini ve ilaç etkinliğini artırabileceğini göstermektedir.
Yönergeler ve gelecekteki yönergeler
In cases of progress or brain metastasis, multidisciplinary discussions involving oncology, radiotherapy, neurosurgery, etc. need to be considered. The National Comprehensive Cancer Treatment Network recommends that patients with asymptomatic brain metastases need to use crizotinib alone. For the progression of intracranial lesions, SRS or WBRT should be considered when there are symptoms, followed by the application of ALK inhibitors. If the lesion can be treated with SRS, consideration should be given to avoiding whole brain radiotherapy so as not to affect cognitive function.
Kılavuzlar, krizotinib veya seritinibin asemptomatik progresyonu olan hastalarda kullanılabileceğini önermektedir. Vaka raporları progresyonsuz sağkalım süresinin krizotinib ve radyoterapi sonrası radyoterapi arasında değiştiğini göstermektedir. İkinci nesil ALK inhibitörlerinin etkinliği, intrakraniyal tedaviyi geliştirmek için hastalık ilerledikçe klinisyenleri bu ilaçları kullanmaya teşvik etmelidir.
Due to the high probability of intracranial relapse when applying ALK inhibitors, frequent MRI examinations are required after radiotherapy to assess the progress of metastases. For WBRT-treated metastases, it is recommended to perform MRI every 3 months. Of course, ALK rearrangements will benefit from it.
Metastaz daha da şiddetlenirse, klinisyen kullanılan ALK inhibitörünü değiştirmeli ve semptomlar ortaya çıkarsa, yeniden yayılmalıdır; Risk-yarar oranı açısından bakıldığında, yine de yeniden tedavi edilmeyi tercih ederler. ALK yeniden düzenlenmiş intrakraniyal lezyonlar için, radyoterapi artı ALK inhibitörleri ilerlerse, pemetreksed kombinasyonu en iyi seçenek gibi görünmektedir.
Ortak ilaç direncinin üstesinden gelmek, CNS'ye geçirgenliğini artırmak ve hedefe ulaştıktan sonra bağlanma gücünü ve etkisini iyileştirmek için ALK hedefli inhibitörlerin modifikasyonu, bu konuda giderek daha fazla araştırma. Yakın gelecekte, bu ilaçların CNS'deki konsantrasyonu daha yüksek olacak ve intrakraniyal ilaç direnci ortaya çıktığında sırayla uygulanabilecektir.
With the increase in available DNA testing techniques, patients may be advised to repeat biopsies to assess the mechanism of drug resistance as they progress, which will guide clinical application of tyrosine kinase inhibitors that are more effective.
Sonuç
Tüm kanserlerin beyin metastaz oranı artıyor. Etkinliği artırmaya yönelik programlardan biri, ALK yeniden düzenlenmesi gibi spesifik kanserlerin genetik anormallikleri hakkında bir makale yapmaktır. Hastalarda w
ALK akciğer kanserini yeniden düzenlediğinde, krizotinibin standart kemoterapiden üstün olduğu gösterilmiştir, ancak intrakraniyal lezyonları kontrol etmesi hala ideal değildir. Bu problem ve krizotinibin etkileriyle ilgili mutasyonların ortaya çıkması, farklı yollarda hareket eden veya kan-beyin bariyerinin geçirgenliğini artıran birçok ikinci nesil anti-ALK ajanının ortaya çıkmasını tetiklemiştir.
Seritinib gibi ikinci nesil anti-ALK preparatlarında, P glikoproteini hala kısmen pompalamasına rağmen, intrakraniyal lezyonlarda önemli bir kontrol göstermiştir. İntrakraniyal etki, ilacın etkinliğine bağlıdır ve kan beyin Bariyer geçirgenliği başka açıklanamayan faktörlere sahip olabilir.
ALK hedefli ilaçlar nispeten yeni olduğu için, beyin metastazları durumunda bu ilaç ve radyoterapinin kombinasyonu hakkında hala çok az araştırma vardır, ancak bu aynı zamanda kombinasyon terapisindeki önemli ve potansiyel olarak etkili programlardan biridir. Sonuç olarak, ALK yeniden düzenlenmesi KHDAK'li hastaların yeni hedeflenen ilaçlardan yararlandıktan sonra aktif olarak daha uzun süre hayatta kalabilecekleri açıklığa kavuşturulmuştur.
CNS metastatik lezyonlarının kognisyonu ve işlevi söz konusu olduğunda, yaşam kalitesi ve fonksiyonel prognoz sorunlarını çözmek için yeni tedavi seçenekleri hakkında daha fazla araştırmaya ihtiyaç vardır. Ayrıca ilaç direnci mekanizmalarının incelenmesi için acil bir ihtiyaç vardır. Tabii ki, önemli olan ilk şey, klinisyenlerin, KHDAK hastalarında birinci ve ikinci nesil tirozin kinaz inhibitörlerinin uygulanması için en uygun zamanı ve beyin için en uygun zamanı netleştirmek için beyin metastazı olan hastalar üzerinde yapılan çalışmayı güçlendirmeleri gerektiğidir. radyoterapi.
