Karaciğer kanseri
Liver cancer is currently the fifth most common cause of cancer-related death in the world. The current first-line systemic treatment drug is mainly sorafenib, but usually only prolongs the overall survival of 3 months, and has serious side effects.
In 2010, immunotherapy was first successful in melanoma. Since then, it has targeted the immunosuppressive molecule PD-1, programmed cell death-ligand 1 (PD-L1), and cytotoxic T lymphocyte-associated antigen 4 (CTLA -4) Monoclonal antibodies have been approved for listing one after another, breaking through the fortress of various solid tumors and bringing huge survival benefits to patients with advanced cancer, including hepatocellular carcinoma.
For example, data from stage I / II immune checkpoint inhibitors of advanced hepatocellular carcinoma show that the durable objective response rate for first-line and second-line use is about 20%. Clinical studies of anti-PD-1 / anti-PD-L1 in combination with other checkpoint molecules are also underway. In addition to immune checkpoint inhibitors, other strategies for using the immune system, including CAR-T cell NK cell therapy and peptide vaccines against hepatocellular carcinoma antigens, have also entered Phase I / II studies. Below we will systematically take stock for everyone.
Bağışıklık kontrol noktası inhibitörü
PD-1 ve PD-L1 / PD-L2
Bağışıklık kontrol noktaları, bağışıklık sistemini baskılayabilen veya uyarabilen T hücresi yüzey molekülleridir. Önemlisi, kendi toleranslarını korumaktan ve gereksiz veya aşırı bağışıklık tepkilerini önlemekten sorumludurlar.
On September 22, 2017, based on a 214-person Phase 2 clinical trial Checkmate-040, the US FDA approved the PD-1 antibody Opdivo for patients with advanced karaciğer kanseri NEXAVAR'a dirençli olanlar.
On November 9, 2018, the US FDA approved the immünoterapi drug pembrolizumab (Pembrolizumab, Keytruda) to treat patients with advanced liver cancer (hepatocellular carcinoma). It is suitable for patients with hepatocellular carcinoma who have previously been treated with too much Gemira (Sorafenib).
Several clinical trials of other anti-PD-1 / anti-PD-L1 immunotherapy are currently underway. (Keynote-240, NCT02702401 and Keynote-394, NCT03062358) are two phase III clinical trials comparing keytruda as a second-line treatment for advanced HCC patients with placebo.
Ek olarak, birkaç yeni bağışıklık kontrol noktası inhibitörü Tislelizumab (anti-PD-1), camrelizumab (anti-PD-1) ve durvalumab (anti-PD-L1) şu anda ikinci basamak tedavi yanıt oranları olarak değerlendirilmektedir.
CTLA-4
CTLA-4, aktive edilmiş T hücrelerinde ifade edilen bir CD28 homologudur. Bağışıklık uyarıcı bir sinyal ileten ligandı B7-1'in CD28'i için rekabet ederek T hücresi aktivasyonunu bastırır ve sırayla T hücrelerine bir inhibitör sinyal gönderir.
tremelimumab (tisimumab) is the only anti-CTLA-4 antibody tested as monotherapy or combination therapy in the treatment of advanced HCC. A small pilot clinical trial of 20 viremia patients with hepatitis C virus (HCV) -related HCC showed that not only the partial response rate of antitumor activity was 17.6%, but also showed antiviral activity and significant viral load Down.
Diğer inhibe edici kontrol noktaları ve bağışıklık kontrol noktaları
PD-1 / PD-L1 ve CTLA-4'e ek olarak, T hücre immünoglobulin müsin 3 (TIM-3) ve lenfosit aktivasyon geni 3 (LAG-3) dahil olmak üzere başka inhibe edici reseptörler de vardır. Anti-PD-1 / anti-PD-L1 tedavisini TIM-3 (NCT03099109) ve LAG-3'ü (NCT03005782 ve NCT01968109) hedefleyen ilaçlarla birleştiren denemeler halihazırda devam etmektedir.
İleri karaciğer kanseri için kombine immünoterapi stratejisi
İmmün kontrol noktası inhibitörleri ile tek ajan tedavisinin yanıt oranı sorafenibin yanıt oranını çok aşmış olsa da, genel olarak hala çok düşüktür (<% 20). Bu nedenle, klinikte, hasta yanıtını en üst düzeye çıkarmak için stratejiler keşfetmeye devam ediyoruz. Örneğin, bağışıklık kontrol noktası inhibitörlerinin diğer kontrol noktası inhibitörleri, küçük moleküllü kinaz inhibitörleri, diğer sistemik ve lokal tedavilerle kombinasyonu.
İlerlemiş karaciğer kanseri için devarumab (durvalumab) ve temlimumab (tremelimumab) kombinasyonunun bir faz I / II çalışması, herhangi bir ciddi yan etki olmaksızın% 20'lik bir yanıt oranı göstermiştir. Birinci basamak tedavi için bu kombinasyonun bir faz III çalışması (NCT03298451) şu anda dahil edilmektedir.
The synergy between immune checkpoint inhibitors and local therapies (including ablation, radiation therapy and transarterial chemoembolization (TACE)) is also being investigated. Tumors with low mutation load and fewer new antigens are generally less immunogenic and have no / low response (or primary resistance) to checkpoint inhibitors. Local treatment and radiation therapy induce inflammation and produce new antigens that are released into the bloodstream. Therefore, the combination of checkpoint inhibitors and local area therapy is expected to increase sensitivity to checkpoint inhibitors.
In a preliminary study of 32 patients, temlimumab (tremelimumab) was used in combination with radiofrequency ablation or TACE. Partial reactions are observed in up to 25% of patients.
Global Oncologist Network'ün tıbbi departmanı, referansınız için aşağıdaki tabloda immünoterapi kontrol noktası inhibitörü monoterapisinin ve kombinasyon tedavisinin mevcut klinik denemelerini listeler. Katılmak isteyenler ön değerlendirme için tıp bölümünü arayabilirler.
Bağışıklık hücre tedavisi
CAR-T HÜCRE TEDAVİSİ
T cells engineered with chimeric antigen receptors (CAR) gain the ability to recognize certain antigens, which allows specific cells (including tümör cells) to be targeted. CAR-T-based therapy has successfully treated CD19-positive hematological malignancies, which paved the way for its application in solid tumors. In HCC, Glypican-3 (GPC3) is most commonly used as a target for CAR-T therapy and has significant antitumor activity both in vitro and in vivo. Second, alpha-fetoprotein (AFP), which is usually overexpressed in HCC, is also used as a target and has a potent anti-tumor response. There are currently at least 10 phase I / II clinical trials (almost all conducted in China) to study the application of CAR-T cells in advanced HCC.
NK hücre tedavisi
NK (doğal öldürücü hücre, NK), en güçlü anti-kanser etkisine sahip bağışıklık hücresidir. En güçlü yer, yabancı cisimleri (viral ve bakteriyel enfeksiyonlar) antijen sunum süreci olmadan ve diğer insanlar rapor etmeden doğrudan ve hızlı bir şekilde yabancılaştırabilmesidir. Hücreler, kanser hücreleri, yaşlanan hücreler vb.)
"Moleküler Devriye" gibi NK hücreleri kan dolaşımında devriye geziyor. Kendini tanımlamalarını (MHC olarak adlandırılır) kaybeden yabancı hücreler veya mutant hücreler bulduklarında, NK hücresinin reseptörü hemen bir sinyal gönderir ve hedef hücre zarına koşar. Yani NK hücreleri savaşın ön saflarında olmalı. Kendisine toksik partiküller salgılar, hedef hücreleri hızla çözer ve 5 dakika içinde kanser hücrelerinin ölmesine neden olur.
Bağışıklık sisteminin çekirdek parçası olan NK hücrelerinin insan vücudundaki en değerli doğal bağışıklık hücreleri olduğu, ancak lenfositlerin sadece% 5-10'unu oluşturan insan periferik kanında çok nadir oldukları unutulmamalıdır. Hücreler, insan karaciğerinin karaciğerindeki lenfositlerin% 30-50'sini oluşturur. Dolaşımdaki NK hücreleri ile karşılaştırıldığında, karaciğerdeki NK hücreleri benzersiz fenotipik özelliklere ve fonksiyonel özelliklere sahiptir ve tümör hücrelerine karşı daha yüksek sitotoksisite gösterir. Karaciğer kanserinin ortaya çıkması sırasında, NK hücrelerinin oranı ve sitokin (interferon-γ) üretiminin işlevi ve sitotoksik aktivite azalır. Bu nedenle, NK hücrelerini yeniden etkinleştiren ve bunları tümörlere saldırmak için kullanan tedaviler dahil
ude kemoimmunoterapi ve NK hücrelerinin adaptif transplantasyonu. Şu anda HCC hastalarında NK hücre bazlı immünoterapiyi araştıran ve çoğu otolog veya allojenik NK hücrelerinin adaptif transferini benimseyen 7 faz I / II klinik çalışma bulunmaktadır.
Peptid aşısı
Cancer peptide vaccine is the same as CAR-T cell immunotherapy. The most studied peptide vaccine for hepatocellular carcinoma is GPC3, because it is overexpressed in up to 80% of liver cancers (including early tumors), but not in normal tissues. It is very specific Target. In addition, its expression is associated with a poor prognosis.
GPC33 peptid aşısı kullanılarak gelişmiş HCC'si olan 3 hastadan oluşan bir ön faz I çalışması, aşının iyi tolere edildiğini, 1 hastanın kısmi remisyona sahip olduğunu (% 3) ve 19 hastanın 2 ayda (% 58) stabil hastalığa sahip olduğunu gösterdi. Hastaların yüzde doksanı, spesifik bir GPC3 aşısı ile indüksiyondan sonra, genel sağkalımla ilişkili bir sitotoksik T lenfosit tepkisi geliştirdi. GPC3 peptid aşısının ve diğer tedavilerin kombinasyon kullanımı şu anda daha fazla araştırılmaktadır.
Karaciğer kanseri hastaları için kelimeler
Hepatoselüler karsinomun tedavisinde, immün kontrol noktası inhibitörlerine dayanan stratejilerin, kısa süre içinde ya monoterapi olarak ya da diğer kontrol noktası inhibitörleri ve kinaz inhibitörleri ile kombinasyon halinde temel olacağı yeni bir döneme girdik. Ek olarak, yeni İmmünoterapi araştırma ve geliştirmeleri de ilerlemiş hastalara daha fazla umut ve tedavi seçeneği getirmiştir. Çok fazla klinik çalışma olduğu için bunları bu yazıda tek tek tanıtmak mümkün değil.
