İmmünoterapide vücudun kendi bağışıklık sisteminin kanser hücrelerini daha iyi tanımasına ve yok etmesine yardımcı olmak için ilaçlar kullanılır. İmmünoterapi ileri kolorektal kanserli hastaları tedavi etmek için kullanılabilir.
Bağışıklık kontrol noktası inhibitörü
Bağışıklık sisteminin önemli bir kısmı, kendisini vücudun normal hücrelerine saldırmaktan koruma yeteneğidir. Bunun için, bağışıklık tepkisini başlatmak için açılması (veya kapatılması) gereken anahtarlar gibi davranan bağışıklık hücreleri üzerindeki “kontrol noktası” proteinlerini kullanır.
Kanser hücreleri bazen bağışıklık sisteminin onlara saldırmasını engellemek için bu kontrol noktalarını kullanır. Ancak bu kontrol noktalarına yönelik ilaçların kanser tedavi yöntemi olarak büyük potansiyeli var.
Kontrol noktası inhibitörleri olarak adlandırılan ilaçlar, kolorektal kanser hücreleri, yüksek düzeyde mikrosatellit kararsızlığı (MSI-H) veya uyumsuzluk onarımı (MMR) genetik değişiklikleri türlerinden biri gibi spesifik genetik değişiklikler açısından pozitif test sonucu veren kişilerde kullanılabilir.
Bu ilaçlar kemoterapiden sonra kanseri hala büyümekte olan kişilerde kullanılır. Ayrıca kanseri cerrahi olarak çıkarılamayan, tedavi sonrasında nüks eden (nüksetme) veya vücudun diğer bölgelerine yayılmış (metastaz) kişileri tedavi etmek için de kullanılabilirler.
Onaylı immünoterapi ilaçlar
PD-1 inhibitörü onaylandı
Pembrolizumab (Pembrolizumab, Keytruda) ve nivolumab (Nivolumab, Opdivo), genellikle bu hücrelerin vücuttaki diğer hücrelere saldırmasını önlemeye yardımcı olan, T hücreleri adı verilen bağışıklık sistemi hücreleri üzerinde bulunan bir protein olan PD-1'i hedef alan ilaçlardır. Bu ilaçlar PD-1'i bloke ederek kanser hücrelerine karşı bağışıklık tepkisini artırabilir.
On May 24, 2017, the US FDA approved the PD-1 inhibitor pembrolizumab (Pembrolizumab, Keytruda) for the treatment of solid tümör patients with microsatellite highly unstable (MSI-H) / mismatch repair defects (dMMR), The tumor types cover 15 different malignant tumors, including colorectal cancer, small cell lung cancer, and cervical cancer.
2 Ağustos 2017'de ABD Gıda ve İlaç Dairesi (FDA), fluorourasil, oksaliplatin ve irinotekan tedavisi için nivolumab'ı (Navumab, Opdivo) onayladı. Oldukça kararsız (MSI -H) mikrosatellit Yetişkinlerde veya çocuklarda (≥12 yaş) veya uyumsuzluk onarım kusurlarında (dMMR) metastatik kolorektal kanserin tedavisi.
CTLA-4 inhibitörü onaylandı
Ipilimumab (Yervoy), bağışıklık tepkisini artırabilen başka bir ilaçtır. Tek başına kullanılamaz. T hücreleri üzerindeki başka bir protein olan CTLA-4'ü bloke eden nivolumab ile birleştirilmesi gerekiyor.
Başarılı MSI-Yüksek (MSI-Yüksek) mCRC vakası, Faz II CheckMate142 çalışmasında değerlendirilen nivolumab ve ipilimumab'ın ortak kullanımıdır. Kombinasyon terapisi %49'luk bir ORR (objektif yanıt oranı) gösterdi ve 5 hastanın 119'inde CR (tam yanıt) ve 53 PR (kısmi yanıt) vardı. Hastaların çoğu (n = 82) daha önce fluorourasil, oksaliplatin ve irinotekan almıştı. Bu hastalarda ORR %46, 3 CR ve 35 PR idi.
CheckMate-142 verilerine göre FDA, MSI-H veya uyumsuzluk onarım kusurları (dMMR) olan mCRC hastaları da dahil olmak üzere 12 yaş ve üzeri yetişkin ve pediatrik hastaların tedavisi için kombinasyonu (Nivolumab + Ipilimumab) onayladı. fluorourasil, oksaliplatin ve irinotekan ile tedaviden sonra.
Kolorektal tedavide MSI/dMMR uygulamasının yorumlanması
MSI, DNA metilasyonu veya gen mutasyonlarının neden olduğu, mikrosatellit tekrar dizilerinin uzunluğunda değişikliklerle sonuçlanan uyumsuzluk onarım genlerinin kaybını ifade eder. Çalışma, MSI-H'nin immünoterapiye uygun tümörler için önemli bir biyobelirteç olduğunu buldu.
MSI mikrosatellit kararsızlığıdır, MMR (mismatch onarımı) ise gen uyumsuzluğu onarımı fonksiyonunu ifade eder. İnsan uyumsuzluk onarım geni (MMR geni), transkripsiyon ve translasyondan sonra karşılık gelen uyumsuzluk onarım proteinini eksprese edebilir. Herhangi bir MMR proteininin ekspresyonunun kaybı, hücrenin uyumsuzluk onarım fonksiyonunda kusurlara neden olabiliyorsa, DNA replikasyonu sürecindeki baz uyumsuzluğu, onarım fonksiyonunun kaybı birikime yol açar ve bu da mikrosatellit kararsızlığının (MSI) oluşmasına yol açar. Kolorektal kanserlerin yaklaşık %15'i MSI yolağından kaynaklanmaktadır.
PCR, tümör hücresi DNA'sındaki mikrosatellit bölgelerinin uzunluğunu tespit etmek için kullanılabilir (mikrosatellitler, ökaryotların genomundaki kısa DNA dizilerinin tandem tekrarlarıdır) ve daha sonra karşılık gelen normal hücre DNA'sıyla karşılaştırılır. NGS'nin (İkinci Nesil Dizileme) yaygınlaşması ve uygulanmasıyla birlikte geleneksel immünohistokimya ve PCR tespitinin yanı sıra NGS platformunda mikrosatellit durumu da tespit edilebilmektedir. Yurt içi ve yurt dışındaki yetkili NGS genetik test kurumlarını anlamak için lütfen 400-626-9916'ya danışın.
Ek olarak tümör numuneleri (cerrahi numuneler ve delme numuneleri dahil), MLH1, MSH2, MSH6 ve PMS2 dahil dört uyumsuz genin immünohistokimyasal tespiti için de kullanılabilir. Bu dört proteinden herhangi biri eksik olduğu sürece tümör, uyumsuzluk onarım fonksiyonunun bir kusuru olan dMMR'ye aittir. Dört proteinin tümü pozitif olarak eksprese edilirse ve tümör pMMR ise uyumsuzluk onarım fonksiyonu tamamlanmıştır.
Genetik test MSI rapor analizi
Aşağıdaki resim, Global Onkolog Ağı'ndan, yerel bir genetik test şirketi (400-626-9916) tarafından yapılan MSI testi sonrasında MSI-H'ye sahip olduğu tespit edilen bir hastayı göstermektedir. Bu hastamız çok şanslı ve immünoterapiye uygun.
Küresel Onkolog Ağı'ndaki başka bir hasta, ABD Keruis Geni (400-626-9916) tarafından pozitif olarak test edildi ve dört proteinin tümü pozitif (pozitif) çıktı; bu, hastanın pMMR olduğu ve yukarıda onaylanmış İmmünoterapi için uygun olmadığı anlamına gelir. .
Nihai test sonuçlarının yorumlanması MSS (mikro uydu stabilitesi), MSI-L (mikro uydu düşük stabilitesi) ve MSI-H (mikro uydu yüksek stabilitesi) olarak ayrılabilir. Genel olarak dMMR, MSI-H'ye eşdeğerdir ve pMMR, MSS ve MSI-L'ye eşdeğerdir.
PD-1 inhibitörlerinin kullanımına ilişkin önlemler
- Bu ilaçlar her 2 veya 3 haftada bir intravenöz (IV) infüzyon olarak verilir.
- Bu ilaçların yan etkileri arasında yorgunluk, öksürük, mide bulantısı, kaşıntı, döküntü, iştahsızlık, kabızlık, eklem ağrısı ve ishal yer alır.
- Diğer daha ciddi yan etkiler daha az sıklıkta ortaya çıkar. Bazen bağışıklık sistemi diğer parçalara saldırabilir ve muhtemelen akciğerlerde, bağırsaklarda, karaciğerde, hormon üreten bezlerde, böbreklerde veya diğer organlarda ciddi veya yaşamı tehdit eden sorunlara neden olabilir.
- İnfüzyon sırasında hastanın fiziksel durumunun gerçek zamanlı olarak izlenmesi gerekir.
İpilimumab ilaç önlemleri
- Bu ilaç kolorektal kanseri tedavi etmek için nivolumab (Opdivo) ile birlikte kullanılır ancak tek başına kullanılamaz. 3 tedavi döngüsü boyunca genellikle her 4 haftada bir intravenöz (IV) infüzyon yoluyla uygulanır.
- Bu ilacın en sık görülen yan etkileri yorgunluk, ishal, döküntü ve kaşıntıdır.
- Bu ilacı kullanırken ciddi yan etkilerin PD-1 inhibitörlerinin kullanımına göre daha yaygın olduğu görülmektedir. PD-1 inhibitörleri gibi bu ilaç da bağışıklık sisteminin vücudun diğer bölgelerine saldırmasına neden olabilir; bu da bağırsak, karaciğer, hormon üreten bezler, sinirler, cilt, gözler veya diğer organlarda ciddi sorunlara neden olabilir. Bazı kişilerde bu yan etkiler hayatı tehdit edici olabilir.
- İnfüzyon sırasında hastanın fiziksel durumunun gerçek zamanlı olarak izlenmesi gerekir.
Kolorektal kanserde immünoterapi ilaçları nasıl seçilir?
Amerikalı kolorektal kanser uzmanı Dr. Chiorean, “MSI-H hastalarında Pembrolizumab veya nivolumab daha çok tercih ediliyor. İpilimumab (CTLA-4 inhibitörü) ile kombine edilen Nivolumab nadiren kullanılır. bence fark ben
s very small. Similarly, some people may argue that CTLA-4 may be better tolerated by the inhibitory response, but I also feel that the toxicity is significantly higher. ”
Dr. Messersmith said that when he needed to quickly obtain therapeutic effects, he used nivolumab and ipilimumab combination therapy. Adding ipilimumab can get an additional 15%–20% response rate. If the patient is symptomatic, it can be added. Even though this may increase adverse reactions, the treatment effect is even greater. This requires an assessment of the patient’s physical condition.
If patients and their families have difficulty in choosing an immunotherapy drug, they can seek domestic authoritative colorectal cancer experts for consultation through the Global Oncologist Network (+91 96 1588 1588) to determine the final, more suitable treatment plan.
