Kronik inflamasyon, karaciğer kanseri de dahil olmak üzere çeşitli kötü huylu tümörlere neden olabilir. Önceleri genel olarak inflamasyonun tümör hücrelerini doğrudan etkilediğine ve onları ölümden korumak için farklılaşmalarını uyardığına inanılıyordu. Kaliforniya Üniversitesi, San Diego Michael Karin ve diğerleri, kronik hepatitin, bağışıklık gözetimini baskılayarak karaciğer kanserini uyardığını buldu. (Doğa. 2017 Kasım 08. doi: 10.1038 / doğa24302)
Recently, immunotherapy represented by immune checkpoint inhibitors and adoptive T-cell therapy has achieved great success in tümör treatment. Prompt the significant effect of activated immune cells to eradicate tumors, but now we have not taken the role of immune surveillance or adaptive immunity in tumorigenesis seriously. This study provides the most powerful and direct evidence to support adaptive immunity to actively prevent karaciğer kanseri.
Araştırmacılar geleneksel mühendislik ürünü gen mutasyonunun neden olduğu fare modelini değil, alkolsüz steatohepatitin (NASH) doğal seyrinden elde edilen bir fare modelini kullandılar. Bu tümör insan karaciğer kanserine daha çok benzemektedir. NASH, karaciğerde yağ birikmesinden kaynaklanan kronik ilerleyici bir karaciğer hastalığıdır. Karaciğer hasarına, fibrozise ve siroza, karaciğer yetmezliğine ve hepatoselüler karsinoma yol açan çok sayıda gen mutasyonuna neden olabilir.
Çalışma, NASH ile ilişkili gen mutasyonlarının, sitotoksik T hücreleri de dahil olmak üzere bağışıklık sistemini, ortaya çıkan tümör hücrelerini tanıması ve onlara saldırması için uyarabildiğini buldu; ancak insanlarda ve farelerde kronik hepatit aynı zamanda immünsüpresif lenfosit IgA+ hücrelerinin birikmesine de neden olur.
İki bağışıklık hücresi olan IgA+ hücreleri ve sitotoksik T hücrelerinin savaşında, bağışıklık sistemini baskılayan lenfositler kazanır. IgA+ hücreleri Programlanmış Ölüm Ligandı 1'i (PD-L1) ve interlökin-10'u eksprese eder ve PD-L8 aracılığıyla hepatotoksik CD1+ T lenfositlerini doğrudan inhibe eder. T hücreleri baskılandıktan sonra, kronik hepatitli farelerde karaciğer tümörleri oluşur ve büyür.
Ek olarak, anti-tümör sitotoksik T hücreleri bulunmayan 15 fare arasında, farelerin %27'sinde 6 ayda büyük karaciğer tümörleri gelişti ve sitotoksik T hücrelerine sahip farelerin hiçbirinde tümör yoktu. İmmünsüpresif lenfositleri olmayan farelerde neredeyse hiç tümör yoktur, bu da IgA+ hücrelerinin bulunmadığını gösterir, böylece sitotoksik T hücreleri anti-tümör etkisini tamamlamak üzere serbest bırakılabilir.
PD-L1, immünosupresif lenfositleri sitotoksik T hücrelerini baskılamaya teşvik etme etkisine sahiptir ve bu etki mekanizmasının zayıflığını ortaya çıkarır. Araştırmacılar PD-L1'i engellemek için ilaç veya genetik mühendisliği kullandıklarında, IgA+ hücreleri karaciğerden elimine edildi. Yeniden aktif hale gelen toksik T hücreleri, tümörlerin yok edilmesinde rol oynar. Bu, karaciğer kanserinin gerilemesine neden olabilecek PD-1 inhibitör ilaçlarla PD-L1'in bloke edilmesine yönelik teorik destek sağlar. Bu ilaç sınıfının ilk üyesi olan nivolumab, yakın zamanda ilerlemiş hepatoselüler karsinomun tedavisi için onaylandı. Araştırmacılar, bu hücrelerin birikmesine veya oluşumuna müdahale etmenin yollarını bulmayı ve karaciğer kanserinin önlenmesi veya erken tedavisi için yeni fikirler sağlamayı umarak IgA + hücrelerinin karaciğerde nasıl toplandığını araştırıyorlar.
Bristol-Myers Squibb'in nivolumab'ı (Nivolumab, Opdivo), sorafenib tedavisinden sonra hepatoselüler karsinom hastaları için bu yılın Eylül ayında ABD FDA tarafından onaylandı ve anti-tümör immün ilaçların bu endikasyonunda FDA onaylı ilk ve tek oldu.
Şu anda Pembrolizumab (Keytruda), AstraZeneca'nın Durvalumab'ı (Imfinzi), BeiGene BGB-A1, Hengrui'nin SHR-317'u vb. dahil olmak üzere PD-1210 inhibitörleri. Karaciğer kanseri tedavisine yönelik klinik deneyler devam etmektedir.
