Hunyo 2022: Ayon sa mga natuklasan ng isang pag-aaral na kamakailan lamang ay inilathala ng Gamot sa Stanford sa mga daga, mas ligtas at mas epektibo ang paggamot sa kanser na gumagamit ng sariling genetically modified immune cells ng pasyente upang atakehin ang mga selula ng kanser kapag maaari itong i-on at off ng isang oral na gamot.
Ang unang paggamot, na ngayon ay karaniwang tinutukoy bilang CAR-T cell therapy, ay nagpakita ng kahanga-hangang tagumpay sa paglaban sa iba't ibang mga kanser sa dugo. Gayunpaman, dahil sa ang katunayan na ang ilang mga pasyente ay may immune reaction sa mga engineered na cell na posibleng nakamamatay, ang CAR-T therapy ay karaniwang nakalaan para sa paggamit lamang pagkatapos na ma-explore muna ang ibang mga paggamot.
Nagkaroon din ito ng mas mababang antas ng tagumpay sa paggamot sa mga pasyente na may mga solidong tumor, tulad ng mga matatagpuan sa mga kanser sa utak at buto. Naniniwala ang mga mananaliksik na ito ay dahil sa ang katunayan na ang mga cell ng CAR-T ay madaling makatanggap ng labis na dami ng pagbibigay ng senyas, na nagiging sanhi ng kanilang pagkapagod bago nila maalis ang mga solidong tumor. Bilang karagdagan, sa kaibahan sa mga kanser sa dugo, mahirap tukuyin ang mga target na molekular sa mga solidong tumor. Ang mga molekular na target na ito ay dapat na naroroon lamang sa mga selula ng kanser at hindi sa normal na tisyu upang maging epektibong mga opsyon sa paggamot.
Ang mga mananaliksik sa Stanford ay dumating sa isang binagong CAR-T cell therapy na tinatawag nilang SNIP CAR-T. Ang therapy na ito ay isinaaktibo sa pamamagitan ng pag-inom ng oral na gamot para sa hepatitis na ang Food and Drug Administration ay nagbigay na ng berdeng ilaw para magamit sa mga tao. (Ang SNIP CAR-T cells ay hindi aktibo kung ang gamot ay hindi ibinibigay.)
Ang mga pasyenteng iyon na nasa panganib na magkaroon ng masamang reaksyon sa genetically modified na mga cell ay pinoprotektahan ng isang failsafe na mekanismo na tinatawag na kakayahang gumamit ng gamot upang baguhin ang antas ng aktibidad ng mga cell pagkatapos na maipasok muli ang mga ito sa pasyente. Natuklasan din ng mga mananaliksik na ang binagong mga selula ng CAR-T ay makabuluhang mas epektibo sa paglaban sa mga solidong kanser sa mga daga ng laboratoryo. Ipinapalagay nila na maaaring ito ang kaso dahil ang mga selula ay nakaranas ng maikli at paulit-ulit na mga panahon ng pahinga habang ang pang-araw-araw na gamot ay na-metabolize sa mga katawan ng mga hayop.
Sinabi ni Crystal Mackall, MD, ang Ernest at Amelia Gallo Family Professor pati na rin ang isang propesor ng pediatrics at ng medisina, na nakagawa sila ng "remote-controlled" na CAR-T therapy na maaaring i-customize para sa bawat indibidwal na pasyente. "Ang mga genetically modified na CAR-T na mga cell na ito ay hindi lamang mas ligtas, ngunit ang mga ito ay mas malakas at maraming nalalaman kaysa sa CAR-T cells na orihinal na binuo. Ito ay isang medyo high-tech na sistema na isinasaalang-alang ang lahat ng bagay."
Si Mackall ang senior author ng pag-aaral at na-publish ito online noong Abril 27 sa journal Cell. Ang pangunahing may-akda ng pag-aaral ay si Louai Labanieh, na isang nagtapos na estudyante.
Ayon kay Labanieh, "Nagulat ako sa antas kung saan ang SNIP CAR-T cells ay mas mahusay kaysa sa maginoo na CAR-T therapy." "Ganap na pinagaling ng mga cell ng SNIP CAR-T ang mga daga na may mga solidong tumor sa buto at sistema ng nerbiyos," sa kaibahan sa kumbensyonal na paggamot sa CAR-T, na isang kumpletong kabiguan.
Dahil binigay na ng FDA ang pagpapala nito sa oral na gamot na nagpapasigla sa aktibidad ng SNIP CAR-T cells, ang mga mananaliksik ay umaasa na makakapagsimula sila ng mga klinikal na pagsubok sa mga taong may mga solidong tumor sa loob ng susunod na 24 na buwan.
Paglalagay ng immune cells upang gumana
Ang mga cell ng CAR-T ay mga immune cell na tinatawag na mga T cell na kinokolekta mula sa isang pasyente at genetically engineered sa isang laboratoryo upang makilala at atakehin ang mga selula ng kanser na may partikular na molekula sa kanilang mga ibabaw. Ang mga cell na ito ay pagkatapos ay ginagamit upang gumawa ng CAR-T cells. Ang mga cell ng CAR-T ay maaaring gamitin upang gamutin ang mga pasyente. Pagkatapos nito, ang mga antigen ay muling ipinapasok sa pasyente upang labanan ang sakit. Kapag ang receptor sa CAR-T cell ay nagbubuklod sa target sa cancer cell, ito ay nagsisimula ng chain reaction sa loob ng CAR-T cell na nagpapadala ng signal sa cell upang patayin ang cancer cell.
Ang Food and Drug Administration (FDA) ay nagbigay ng paunang pag-apruba para sa paggamit ng CAR-T cell therapy noong 2017 para sa paggamot ng acute lymphoblastic leukemia sa mga bata at young adult. Simula noon, naaprubahan na rin ito para gamitin sa mga nasa hustong gulang na dumaranas ng iba't ibang uri ng kanser sa dugo, tulad ng multiple myeloma at ilang natatanging uri ng lymphoma. Ang mga cell ng CAR-T na kumikilala sa iba pang mga molekula o dalawang target na molekular sa halip na isa ay kasalukuyang sinusuri ng mga mananaliksik. Ang orihinal na anyo ng therapy ay nagta-target ng isang molekula sa ibabaw ng mga selula ng kanser na tinatawag na CD19.
Ang layunin ni Labanieh ay magdisenyo ng isang sistema ng CAR-T na, kapag nailipat na muli ang mga selula sa pasyente, ay madaling masusubaybayan at maisasaayos. Ginawa niya ito sa pamamagitan ng pagpapasok ng viral protein na kilala bilang protease sa mga cell ng CAR-T. Ang CAR-T receptor, na matatagpuan sa cytoplasmic na bahagi ng cell membrane, ay pinuputol ng protease na ito, na humaharang naman sa signaling cascade na nagpapasimula ng aktibidad ng pagpatay ng mga cell. Ang protease ay maaaring gawing hindi aktibo sa pamamagitan ng paggamit ng gamot na grazoprevir, na awtorisadong gamitin sa paggamot ng hepatitis C. Ang mga selula ay natutulog kapag ang gamot ay wala, ngunit sa sandaling ito ay naroroon, sila ay nagiging aktibo at nagsisimulang alisin ang kanser mga selula mula sa katawan.
Sa kawalan ng grazoprevir, ipinakita ni Labanieh at ng kanyang mga kasamahan na ang mga cell ng SNIP CAR-T ay naging hindi aktibo sa mga daga ng laboratoryo. Sa kabilang banda, ang protease ay napigilan at ang mga SNIP CAR-T na mga cell ay nagawang maging aktibo kapag ang grazoprevir ay ibinibigay sa mga daga nang pasalita. Sa isang modelo ng mouse ng CAR-T-induced lethal toxicity, ang mga daga na ginamot sa SNIP CAR-T cells ay nakabawi pagkatapos na ihinto ang paggamot sa grazoprevir. Ipinakita nito na ang sistema ay may potensyal na kumilos bilang isang mas ligtas na alternatibo para sa mga pasyente kaysa sa maginoo na CAR-T therapy.
Ayon kay Labanieh, "ang mga nakaraang pagsisikap na lumikha ng mga cell ng CAR-T na nakontrol ng droga ay nagbunga ng mga sistema na alinman ay masyadong maselan o tumutulo." Ito ang pinakaunang pagkakataon na nagawa naming ayusin ang kanilang aktibidad sa isang partikular na antas.
Bilang karagdagan, sinabi ni Mackall na "kapag ang SNIP CAR-T system na may buong dosis ng grazoprevir ay naka-on, ito ay nasa buong kapangyarihan." "At kapag nawala ang grazoprevir, wala nang paggamot. Napakahalaga nito para sa mga pasyente na dumaranas ng toxicity. Mayroon kaming kakayahan na pigilan ang mga cell mula sa pagpaparami, na bibilhin ang pasyente ng ilang oras upang bumuti. Ang karamihan sa iba pang mga switch sa kaligtasan ay nilayon na alisin ang mga cell ng CAR-T nang buo o permanenteng patayin ang mga ito. Posibleng magtagumpay ang pasyente sa paggamot, ngunit hindi sila gagaling sa kanilang cancer.
Paggamot ng mga solidong tumor
Nang sinubukan ng mga mananaliksik ang kakayahan ng mga selulang SNIP CAR-T na labanan ang mga solidong kanser sa mga daga, nalaman nilang mas epektibo ang mga ito kaysa sa tradisyonal na CAR-T therapy. Sa maraming mga kaso, nagawang pagalingin ng mga mananaliksik ang mga daga na may kanser sa utak na kilala bilang medulloblastoma o isang kanser sa buto na kilala bilang osteosarcoma.
Sa hindi inaasahang pagkakataon, natuklasan din nila na ang pagsasaayos ng dosis ng grazoprevir ay naging dahilan upang ang mga selula ng CAR-T ay higit na nadidiskrimina, na nagdidirekta sa kanilang aktibidad sa pagpatay patungo sa mga selula ng kanser na may mataas na antas ng isang target na molekula habang pinipigilan ang normal na tisyu na may mas mababang antas ng parehong molekula. Ito ay isang mahalagang pagtuklas dahil ipinapaliwanag nito kung paano natukoy ng mga selula ng CAR-T ang pagkakaiba sa pagitan ng mga selula ng kanser at normal na tisyu. Ayon sa mga mananaliksik, ang kakayahan ng pag-inhinyero ng mga selulang CAR-T na makilala ang mga target na molekula na naroroon din sa malusog na mga selula ay may potensyal na makabuluhang mapabuti ang kakayahan ng isang tao na labanan ang mga solidong tumor.
Inilarawan ni Mackall ang posibilidad na ito bilang "isang talagang kaakit-akit na posibilidad." "Kung magagawa nating babaan ang aktibidad ng mga selula ng SNIP CAR-T sa pamamagitan lamang ng pagsasaayos ng dosis ng grazoprevir, kung gayon magagawa nating iisa-isa ang therapy para sa bawat pasyente nang tumpak. Maiiwasan nito ang toxicity o magtutulak sa mga selula ng CAR-T na patayin ang mga selula ng kanser kaysa sa normal na tisyu. Naniniwala kami na ang paggamot na ito para sa kanser ay nasa susunod na henerasyon at babaguhin ang CAR-T cell field.
Kasama sa iba pang mga may-akda mula sa Stanford si Robbie Majzner, MD, isang assistant professor ng pediatrics; postdoctoral scholars Dorota Klysz at Sean Yamada-Hunter, PhD; isang senior research scientist na nagngangalang Elena Sotillo, PhD; mga mananaliksik sa agham ng buhay na sina Chris Fisher, Kaithlen Pacheco, Meena Malipatlolla, Johanna Theruvath, at Peng Xu, MD, PhD; Jose Vilches-Moure, DVM, PhD,
This study was made possible with funding from the National Institutes of Health (grants U54 CA232568-01, DP2 CA272092, and U01CA260852), the National Science Foundation, Stand Up 2 Cancer, the Parker Institute for Cancer Immunotherapy, Lyell Immunopharma, the Virginia and D.K. Ludwig Fund for Cancer Research, the Cancer Research Institute, German Cancer Aid, and others.
Kaugnay ng pag-aaral, lahat sina Labanieh, Mackall, Majzner, at Lin ay nakalista bilang mga co-inventor sa isang patent. Si Mackall ay isa sa mga co-founder ng tatlong kumpanya na kasalukuyang nagtatrabaho sa pagbuo ng CAR-T-based na mga therapies. Ang mga kumpanyang ito ay Lyell Immunopharma, Syncopation Life Sciences, at Link Cell Therapies. Si Labanieh ay isang consultant para sa Syncopation Life Sciences bilang karagdagan sa pagiging isang cofounder ng kumpanya. Labanieh, Majzner, Sotillo, at Weber ay pawang mga consultant para sa Lyell Immunopharma pati na rin ang mga shareholder sa kumpanya.
Para sa impormasyon i-click dito.
