Ano ang CAR T-Cell therapy?
Therapy ng T-Cell ng CAR, na ang buong pangalan ay Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy,. Ito ay isang bagong uri ng cell therapy na ginamit sa loob ng maraming taon, ngunit napabuti at ginamit lamang sa klinikal nitong mga nakaraang taon. Katulad ng iba pang immunotherapy, ang pangunahing prinsipyo nito ay ang paggamit ng sariling immune cells ng pasyente upang linisin ang mga selula ng kanser, ngunit ang pagkakaiba ay ito ay isang cell therapy, hindi isang gamot.
Proseso ng CAR T-Cell therapy
1: Ihiwalay ang mga cells ng immune T mula sa mga pasyente ng cancer.
2: Paggamit ng teknolohiyang genetic engineering para magdagdag ng chimeric antibody na kumikilala pamamaga cells and activates T cells to kill tumor cells at the same time, T cells instantly turn into tall CAR-T cells. It is no longer an ordinary T cell, it is a “terrorist” T cell with GPS navigation, ready to find cancer cells and launch suicide attacks at the same time!
3: Sa in vitro culture, ang isang malaking bilang ng mga CAR-T cells ay pinalawak. Sa pangkalahatan, ang isang pasyente ay nangangailangan ng bilyun-bilyon o kahit sampu-sampung bilyong CAR-T na mga selula (mas malaki ang sukat ng katawan, mas maraming mga selula ang kinakailangan).
4: Ang pinalawak na CAR-T cells ay ibinalik sa pasyente.
5: Malapit na subaybayan ang mga pasyente, lalo na ang marahas na reaksyon ng katawan ilang araw na ang nakakaraan (ang dahilan ay ilalarawan sa paglaon), at matapos ang trabaho.
Pagbutihin ang proseso ng paggawa ng cell
Kung paano gumawa ng unibersal na mga cell ng CAR-T upang mabawasan ang mga gastos sa produksyon ay isang malaking hamon. Ang isang posibleng paraan ay ang pagkuha ng mga T cell mula sa mga donor, i-knock out ang HLA gene ng mga cell, at ipahayag ang mga non-classical na molekula ng HLA upang maiwasan ang natural killer cell-mediated cell recognition at cell lysis, sa gayon ay gumagawa ng isang unibersal na produkto ng T cell . Bilang karagdagan, maaaring hindi kinakailangan na isama ang gene ng CAR sa mga chromosome ng mga T cells, dahil gumagana din ang lumilipas na pagpapahayag ng CAR na inilipat kasama ang RNA sa mga modelo ng hayop. Para sa karagdagang kaligtasan, inirerekomenda ang serum-free media.
Kamakailan-lamang na binuo at na-publish ng FDA ang mga draft na alituntunin para sa mga produkto ng cell at gene therapy, na ang isa sa mga ito ay nangangailangan ng mga tagagawa upang matukoy ang mga tagapagpahiwatig ng aktibidad ng mga cell na ito o mga produktong gen therapy. Para sa mga genetical na T cells, maraming mga kadahilanan na maaaring nauugnay sa aktibidad, kabilang ang carrier ng gen, mga kundisyon ng kultura, istraktura ng CAR, uri ng cell, at proporsyon ng uri ng cell. Sa kasalukuyan, ang pinakasimpleng tagapagpahiwatig ng aktibidad ay ang bilang ng mga cell ng CAR +. Gayunpaman, ang eksaktong uri ng cell ay maaaring pantay na mahalaga para sa aktibidad. Halimbawa, ang pangmatagalang kaligtasan ng buhay ng mga cell ng memorya, ang mga CD8 + cells, ay maaaring isang tagapagpahiwatig ng aktibidad. Karamihan sa mga mananaliksik ay kasalukuyang nakatuon sa mga T cell na nagmula sa paligid ng dugo. Ang ilang mga mananaliksik ay gumamit ng pangalawang henerasyon ng CAR upang makapagpalipat ng natural na mga killer cells.
Maaari mong basahin ang: CAR T-Cell therapy sa India
Mga kalamangan sa Car T-Cell therapy para sa paggamot ng mga malignancies na hematological
Sa nakalipas na limang taon, ang mahusay na bisa ng CAR-T ay patuloy na naging headline ng ilang mga institusyong pananaliksik. Dahil maraming kilalang ekspresyon ng antigen sa mga lamad ng selula ng dugo, at medyo madaling makakuha ng mga leukocytes at mga selulang T na natural na tahanan ng mga organo ng dugo (tulad ng dugo, utak ng buto, at mga lymph node), ang mga selulang CAR-T ay unang ginagamit upang gamutin. malignant na leukemia. Namangha.
CAR-T cells are also the most used clinical trials for hematological malignancies. The results of these clinical trials indicate several key factors that may affect the efficacy of CAR-T cell therapy. For example, although all diseases can express CD19, talamak na lymphoblastic leukemia appears to have a higher response rate than chronic lymphocytic leukemia or indolent lymphoma. The reasons may include patients with lymphoma have T cell defects, tumor microenvironment inhibition, previous treatment, the patient’s age and T cell activity and components (such as the ratio of CD4: CD8, the content of regulatory T cells). The tumor microenvironment may also affect the function of CAR-T cells to dissolve tumor cells. By analyzing CAR-T cells isolated from tumor tissue, they found that they express PD-1, so the therapeutic effect may be affected by PD-L1. Checkpoint blocking technology can increase T cell viability. Application of lymphatic attrition and injection of lymphokines can support the in vivo expansion and survival of imported T cells.
Mahalagang maunawaan ang mga pangunahing katangian ng aktibidad ng cell ng CAR-T. Ang pagpapahayag ng CAR sa ibabaw ng cell ay walang alinlangan na mahalaga. Pangalawa, ang sapat na mga selula ng CAR-T ay dapat na makita sa dugo pagkatapos ng paglipat. Ang mga cell ng CAR-T ay maaaring makita ng polymerase chain reaction at flow cytometry. Ito ay hindi malinaw kung ano ang minimum na dosis ng CAR-T cells ay kinakailangan upang maging epektibo. Kung ang mga cell ng CAR-T ay maaaring epektibong mapalawak sa vivo, kung gayon ang isang maliit na halaga ng mga cell ng CAR-T ay maaari pa ring makagawa ng magagandang epekto. Dahil sa pagiging kumplikado ng paggawa ng mga cell ng CAR-T, talagang kaakit-akit na makamit ang mga therapeutic effect sa mababang dosis ng mga cell. Walang duda na ang mga na-import na mga cell ay dapat mabuhay ng sapat na oras. Batay sa kinetics ng tumor cell clearance na naobserbahan, ang mga transplanted cell ay kailangang mabuhay sa vivo nang hindi bababa sa ilang buwan. Sa kabilang banda, kung ang mga cell ng CAR-T ay ginagamit lamang bilang isang transitional therapy para sa bone marrow transplantation, maaaring kailanganin lamang nilang tumagal ng ilang linggo. Walang random na klinikal na pag-aaral upang patunayan na ang CAR-T cells ay maaaring palitan ang bone marrow transplantation. Ngunit hindi bababa sa mga pasyente na hindi angkop para sa bone marrow transplantation ay maaaring makatanggap ng CAR-T cell transplantation.
Toxicity and adverse reactions mainly include cytokine release syndrome, macrophage activation syndrome, hemophilic lymphoma and B cell hypoplasia. Cytokine release syndrome is often accompanied by high levels of IL-6 secretion and leads to macrophage activation syndrome. Although it can be clearly assumed that CAR-T cells can directly kill tumor cells, it is not completely clear which cells produce a large number of cytokines, especially IL-6 (a key factor for toxic response). It is also unclear whether general immunosuppression of anti-cytokine antibodies or steroid hormones can affect anti-tumor responses. IL-6 may be produced by dead B cells, dead tumor cells, or macrophages recruited to lyse tumor cells. It is still unclear whether the severity of cytokine release syndrome or macrophage activation syndrome is related to the anti-tumor effect. The relatively rare adverse reactions include slow response, epilepsy, aphasia, changes in mental state, etc. These are reversible. Macrophage activation syndrome is often associated with neurological toxicity. B cell hypoplasia is the expected result of CD-19 naka-target na therapy and can be used as an indicator of the survival and effectiveness of CD-19 targeted CAR-T cells in vivo. B cell hypoplas
siya ay maaaring ma-injected ng glycinin bilang isang pandagdag na paggamot. Ang patuloy na B-cell hypoplasia, kahit na may mga therapies na kapalit, ay maaaring humantong sa isang mas mataas na peligro ng impeksyon. Ang mga B cells ay maaaring mabawi pagkatapos mawala ang mga cell ng CAR-T sa katawan, kaya't ang mga pasyente ay maaaring makatanggap muli ng mga CAR-T cell. Tulad ng mas maraming mga pasyente na tumatanggap ng CAR-T cell therapy, ang klinikal na pagsasaliksik ay dapat na nakatuon sa pag-aaral ng mga nakakalason na reaksyon at ang kanilang mga pamamaraan sa pamamahala, kabilang ang cytokine blockade, steroid, at ang pinakamainam na tiyempo at dosis ng suplemento ng immune protein.
Dahil sa makabuluhang pagkalason ng mga cell ng CAR-T, sinubukan din ng mga mananaliksik ang mga diskarte upang isama ang mga gen ng pagpapakamatay sa mga cell o i-off ang ekspresyon ng gene. Gayunpaman, mahirap pa rin na isama ang sistema ng pagpapakamatay ng gene sa lahat ng mga cell ng CAR-T, dahil maraming mga sistema ng pagpapakamatay ng gen ang imyunerogeniko (halimbawa, herpes simplex virus na nagpapahayag ng thymus kinase) o mga prodrug na nagsasanhi ng pagpapakamatay ay dapat na maibigay nang intravenously. Bilang karagdagan, ang T-cell homing ay maaaring mabago ng pansamantalang pagpapahayag ng mga chemokine receptor o ang parmasyutiko na hadlang ng mga chemokine receptor ay maaaring magamit bilang isang diskarte upang mapagbuti ang espiritu at mabawasan ang pagkalason.
Nakatutuwang mga prospect ng CAR T-Cell therapy
There are two main obstacles in expanding the application of CAR-T cells beyond B-cell malignancies: finding new targets and mass production. Potentially promising targets include CD30 (for the treatment of Hodgkin’s disease and mycosis fungoides), immunoglobulin Gκ light chain (for the treatment of B-cell leukocytes), CD33 and Lewis-Y (acute myeloid leukemia), CD123 and CD44v6 (Acute myeloid leukemia and myeloma), CD19 (B cells), CD23, and ROR1 (chronic lymphocytic leukemia). New targets under study include BCMA, CD70, CD74, CD138 and CS1 (see table below). Currently, pharmaceutical companies, biotechnology companies, universities, and cooperative organizations are conducting CAR-T cell research. This is an exciting period for the treatment of all hematological malignancies; ten years ago, few people expected that the hope of modifying gene therapy would be realized by CAR-T cells for the treatment of hematological malignancies.
CancerFax ay ang unang domestic website na nagsagawa ng pandaigdigang pagsusuri sa cancer at konsulta sa paggamot. Nakikipagtulungan ito sa higit sa 30 pandaigdigang pagsusuri sa cancer at mga institusyon ng paggamot at higit sa 300 mga dalubhasa sa bahay at sa ibang bansa upang magbigay ng konsultasyon ng dalubhasa sa oncology at konsultasyon para sa mga pasyenteng nasa bahay upang matulungan ang mga pasyente na makatanggap ng pinakahusay na pagsusuri sa Genetic, gamot, teknolohiya at paggamot sa klinikal na pagsubok na-standardize at naisapersonal.
