Peb 2023: Ang mga resulta ng pagsubok ay nagpakita na ang isang nobela chimeric antigen receptor T-cell therapy ay nakakuha ng tugon sa mga may sapat na gulang na may advanced na malaking B-cell lymphoma na nag-relapse kasunod ng naunang CAR-T.
Ayon sa mga istatistika na ibinigay sa panahon ng Tandem Meetings | Mga Pagpupulong ng Transplantation at Cellular Therapy ng ASTCT at CIBMTR, lahat maliban sa isa sa 20 pasyente ng pag-aaral na nakamit ang isang paunang ganap na tugon sa therapy ay nanatili sa pagpapatawad sa petsa ng cutoff.
"Hindi namin naisip na magiging ganito kataas ang mga rate ng pagtugon," Matthew Frank, MD, PhD, assistant professor of medicine sa dibisyon ng blood and marrow transplantation at cellular therapy sa Stanford University, kay Healio. "Ito ay isang napaka-epektibo at ligtas na CAR-T na ibibigay sa mga pasyente na higit na magkakaroon ng hindi natutugunan na pangangailangan."
likuran
The CD22 protein on the surface of cancer cells is the target of an investigational autologous CAR T-cell treatment developed by Stanford University researchers. Using the CliniMACS Prodigy (Miltenyi Biotec) automated cell processing equipment, they produced the agent on-site over a 12-day period.
Ang CD22 na nakadirekta sa CAR-T ay nagresulta sa isang 70% kumpletong rate ng pagtugon sa 58 mas bata na mga pasyente na may relapsed o refractory B-cell ALL na ang sakit ay umunlad kasunod ng naunang CD19-directed CAR-T.
Sinabi ni Frank, "Ang kalahati ng aming mga pasyente ay nag-relapse pa rin pagkatapos gumamit ng komersyal na CAR-T, at ang isang karaniwang sanhi ng pagbabalik ay ang downregulation o pagtanggal ng CD19." Inaasahan namin ang mga tugon sa pamamagitan ng paggamit ng ibang antigen na mukhang promising para sa mga kabataan.
Pamamaraan
Sinubukan ni Frank at mga katrabaho ang kanilang nobelang CD22-target Paggamot ng T-cell ng CAR sa isang yugto 1, solong institusyon, pag-aaral sa pagtaas ng dosis.
Ang pagsubok ay nagpatala ng 38 tao (median na edad, 65 taon; saklaw ng edad, 25-84; 55% na lalaki) na may relapsed o refractory na malaking B-cell lymphoma na ang sakit ay umunlad pagkatapos ng naunang CD19-directed CAR-T therapy o nagkaroon ng CD19-negative na sakit.
Ang lahat ng mga pasyente maliban sa isa na ginagamot sa panahon ng pagsubok ay dati nang nakatanggap ng CD19-directed Therapy ng T-cell ng CAR. Ang mga kalahok ay sumailalim sa lymphodepletion bago makatanggap ng isang pagbubuhos ng CD22 CAR T cells sa isang dosis ng alinman sa 1 106 cells/kg (n = 29) o 3 106 cells/kg (n = 9).
Ang mga pangunahing kinalabasan ng pag-aaral na ito ay pagiging posible, kaligtasan, at ang inirerekomendang phase 2 na dosis. Kasama sa mga pangalawang layunin ang pangkalahatang rate ng pagtugon gaya ng tinutukoy ng imbestigador, tagal ng pagtugon, PFS, OS, at toxicity na nauugnay sa CAR-T. Sa petsa ng cutoff noong Disyembre 27, 2022, ang median na follow-up na panahon ay 18.4 na buwan (saklaw: 1.5-38.6).
Key natuklasan
36 katao ang na-diagnose na may cytokine release syndrome. The only grade 3 adverse event occurred in the group receiving the highest dose. In the higher-dose group, grade 2 CRS occurred significantly more frequently (78% vs. 48%).
Limang pasyente (13%) ang nagkaroon ng neurotoxicity syndrome na nauugnay sa mga immune effector cells. Sa panahon ng pagsubok, walang mga kaso ng malubhang ICANS (grade 3 o mas mataas) ang naiulat.
Limang pasyente, kabilang ang tatlo sa siyam na nakatanggap ng mas malaking dosis, ay na-diagnose na may CAR-associated hemophagocytic lymphohistiocytosis (HLH), isang hyperinflammatory response na minarkahan ng makabuluhang hyperferritinemia at multiorgan failure.
Ang pagsusuri sa pagiging epektibo ay nagsiwalat ng ORR na 68% at isang kumpletong rate ng pagtugon na 53% para sa lahat ng mga pasyenteng ginagamot. Ang isang kumpletong tugon ay nakamit ng labinlimang pasyente (52%) na nakatanggap ng mas mababang dosis, at limang indibidwal (56%) na nakatanggap ng mas malaking dosis.
Nakakita ang mga mananaliksik ng median na PFS na 2.9 na buwan (95% confidence interval [CI], 1.7 hanggang hindi naabot) at isang median na OS na 22.5 na buwan (95% CI, 8.3 hanggang hindi naabot). Sa mga tuntunin ng median PFS (3 buwan kumpara sa 2.6 na buwan) at median na OS, ang mas mababa at mas mataas na dosis ay nagpakita ng maihahambing na bisa (hindi naabot kumpara sa 22.5 na buwan).
Sa petsa ng pagtatapos ng pag-aaral, isa lamang sa dalawampung pasyente na may kumpletong pagpapatawad ang nag-ulat ng pagbabalik ng sakit.
Pinili ng mga mananaliksik ang 1 106 na mga cell/kg bilang rekomendasyon sa phase 2 na dosis dahil sa superyor nitong profile sa kaligtasan at maihahambing na bisa kumpara sa mas malaking dosis.
Klinikal na implikasyon
Habang nagsimula ang eksperimento noong 2018, kakaunti ang naunawaan tungkol sa kung bakit bumabalik ang ilang pasyente ng CAR-T. Sinabi ni Frank na ang pangunahing teorya, sa labas ng biology ng tumor, ay hindi magandang T-cell fitness.
Sinabi ni Frank kay Healio, "Napalabas namin ang [thesis] na iyon dahil kinukuha namin ang parehong mga autologous T cell mula sa mga pasyente na nagkaroon ng naunang CAR-T at nakakakuha pa rin ng halos 70% na rate ng pagtugon at isang 53% na buong rate ng pagtugon na mukhang medyo matibay." Ang gamot na ito ay lubos na maaasahan, dahil mayroon itong mahusay na rate ng pagtugon at isang makatwirang profile sa kaligtasan.
Ang iminungkahing phase 2 multicenter trial gamit ang CD22 CAR-T ay magsasama ng mga pasyente na may malaking B-cell lymphoma na nag-relapse pagkatapos ng paggamot na may CD19-directed CAR-T. Ang panahon ng pagpapatala ay malamang na magsisimula ngayong tag-init.
Sanggunians:
- Frank MJ, et al. Abstract 2. Iniharap sa: Tandem Meetings | Transplantation & Cellular Therapy Meetings ng ASTCT at CIBMTR, Peb. 15-19, 2023; Orlando.
- Shah NN, et al. J Clin Oncol. 2020;doi:10.1200/JCO.19.03279.
