Non-maliit na kanser sa baga ng baga at metastasis ng utak
Previously, non-small cell lung cancer (NSCLC) brain metastases had a poor prognosis, with a median survival time of 7 months. But tumor-specific mutations have triggered a wave of targeted therapies for these brain metastases and can improve overall survival time. ALK rearrangement can be seen in about 2%–7% of NSCLC, so it has become a therapeutic target for advanced NSCLC. Professors Zhang Isabella and Lu Bo from the United States recently published a related review in The Lancetonology, which is now introduced as follows:.
Crizotinib is the first approved anti-ALK tyrosine kinase inhibitor after showing excellent comprehensive effects, but this effect has not been translated into the control of intracranial lesions. The central nervous system (CNS) is a common site of involvement in disease progression. Up to 60% of patients will experience metastasis at this site during treatment with crizotinib: this is due to poor intracranial penetration of the drug and the inherent resistance of the tumor mechanism.
Ang pangalawang henerasyon na ALK inhibitors ay may mas mahusay na kontrol sa mga sugat sa intracranial, ngunit hindi ito pare-pareho, na kung saan ay hinihiling sa amin na galugarin ang iba pang mga pagpipilian sa paggamot. Ang artikulong ito ay isang pagsusuri ng papel na ginagampanan ng ALK sa CNS metastasis, target ng ALK na therapy ng mga sugat sa intracranial, at paglaban sa kasalukuyang paggamot.
Ang papel na ginagampanan ng hadlang sa dugo-utak
Pinoprotektahan ng hadlang ng dugo-utak ang utak mula sa pagtagos ng mga nakakalason na sangkap, ngunit pinahihirapan din para sa systemic na gamot na maabot ang parenchyma ng utak. Mula sa pananaw ng pagharang, ang hadlang sa dugo-utak ay may maraming mga katangian: halimbawa, ang tuluy-tuloy na mahigpit na koneksyon sa pagitan ng mga endothelial cell at ng kumplikadong sumusuporta sa istraktura kabilang ang pericytes at astrocytes ay maaaring makontrol ang hadlang ng utak ng dugo sa pamamagitan ng paracrine Permeability; mataas na paglaban, halos 100 beses kaysa sa mga peripheral capillary, pumipili ng pag-block sa ilang mga polar molekula.
Ang bahagi ng sistematikong paggamot na tumatawid sa hadlang sa dugo-utak ay pinatalsik ng mga transporter na efflux. Ang pinakakaraniwang mga transporter na efflux ay ang P-glycoprotein, multidrug resistensya na protina 1-6, ABCG2.
In the case of metastasis, the integrity of the blood-brain barrier is impaired. At this time, the vascular structure there is more like the vascular structure of the tumor-originating tissue, and the damaged tight junction appears as a highly permeable vasculature. Strategies for increasing the permeability of the blood-brain barrier include physically destroying its barrier through radiotherapy, hypertonic agents, high-intensity beam ultrasound, and bradykinin analogs.
More targeted programs related to ALK inhibitors can inhibit the drug from pumping out and more efficiently transport it to brain parenchyma and tumor cells.
Muling pag-aayos ng ALK
Ang mga paglilipat na nauugnay sa ALK na gene ay matatagpuan sa halos 2-7% ng NSCLC, ang pinakakaraniwan ay paglipat ng EML4-ALK. Ang pag-aayos ay humahantong sa autophosphorylation at tuluy-tuloy na pag-aktibo ng ALK, sa gayon paganahin ang RAS at PI3K signaling cascade (tingnan ang inset). Ang pag-activate ng RAS ay maaaring magresulta sa mas agresibong mga katangian ng tumor at mas masahol na klinikal na pagbabala.
Ang muling pag-aayos ng ALK ng di-maliit na cell lung cancer ay na-target na mekanismo ng therapy. Maaari itong direktang i-target ang mga protina ng pag-aayos ng ALK (tulad ng LDK378, X396, CH5424802); bilang karagdagan, maaari itong mag-target ng mga upstream effector (tulad ng EGFR), o mga downstream path (tulad ng PLC, JAK-STAT, KRAS-MEK-ERK, AKT-mTOR- Aurora A kinase) upang mapigilan ang pag-unlad ng siklo ng cell, kaligtasan, paglaganap, at vascularization; maaari nitong i-target ang pag-aayos ng DNA; maaari rin nitong i-target ang pagbuo ng protina na nagpapasigla sa paglaki ng cell (hal., EGFR ligands, VEGF).
Katulad ng mga pasyente na may mutation ng EGFR, ang mga pasyente na may muling pag-aayos ng ALK ay maaaring mas bata, mas kaunti ang usok o hindi maninigarilyo kaysa sa mga ligaw na uri ng mga pasyente, at halos lahat ay uri ng adenocarcinoma na NSCLC.
Maraming mga pag-aaral ang sinuri ang prognostic na kahalagahan ng pag-aayos ng ALK sa NSCLC, ngunit ang mga resulta ay magkahalong. Ipinakita ng mga pag-aaral na ang ALK na muling pagsasaayos ng NSCLC ay nagdodoble ng peligro ng paglala o pag-ulit ng sakit sa 5 taon, at nagtataguyod ng maraming metastases. Ang mga pasyente na may muling pag-aayos ng ALK ay may higit na metastases kapag na-diagnose, at mas malaki ang peligro ng metastasis sa pericardium, pleura, at atay. Mayroon ding mga pag-aaral na sinasabing ang muling pag-aayos ng ALK at mga ligaw na uri ng pasyente ay pareho sa mga tuntunin ng pagbabalik sa dati, kaligtasan na walang sakit, at pangkalahatang kaligtasan; mayroon ding mga pag-aaral na ipinapakita na ang pag-aayos ng ALK ay nagpapabuti sa pangkalahatang kaligtasan ng buhay sa mga pasyente ng yugto ng I-III NSCLC.
Tulad ng kung ang pag-aayos ng ALK na NSCLC ay mas malamang na mailipat sa utak, ang data ay lubos na variable. Natuklasan ng mga pag-aaral na 3% ng mga pasyente na may NSCLC utak metastasis ay maaaring makakita ng paglipat ng ALK at 11% ang makakakita ng paglaki. Ipinapakita ng pag-aaral na ito na ang bilang ng kopya ng ALK gene sa metastasis ay madalas na tumaas, na maaaring sanhi ng pumipiling kalamangan ng ALK translocation tumor cells habang metastasis.
Ang papel na ginagampanan ng crizotinib sa utak metastasis
Ang crizotinib ng Pfizer ay isang maliit na inhibitor ng molekula na naaprubahan ng US Food and Drug Administration (FDA) para sa pag-unlad ng muling pag-unlad ng ALK na NSCLC, na nagta-target sa ALK, MET at ROS tyrosine kinases. Sa pamamagitan ng pagpigil sa ALK at MET tyrosine kinases, maaaring hadlangan ng crizotinib ang tyrosine phosphorylation ng na-activate na ALK.
Ang isang bilang ng mga pag-aaral kabilang ang paghahambing ng crizotinib sa karaniwang mga regimen ng chemotherapy para sa mga pasyente na may advanced na progresibong ALK na rearranged NSCLC ay nagpakita na ang nauna ay may mas mahusay na walang-pagligtas na kaligtasan, kahusayan ng tumor, at pangkalahatang kalidad ng buhay. Ipinakita ng iba pang mga pag-aaral na ang pangkalahatang layunin na mabisang rate ng intracranial at rate ng pagkontrol sa sakit ng crizotinib sa 12 linggo ay 18% at 56%, ayon sa pagkakabanggit; ang panggitna na oras ng paglala ng intracranial pagkatapos ng paglalapat ng gamot na ito sa mga dating hindi ginagamot na pasyente ay 7 Buwan. Ang kontrol ng mga sugat na intracranial sa loob ng 12 linggo ay malapit sa kontrol ng mga systemic lesyon.
Ang pangkalahatang pagiging epektibo at tagal ng kontrol ng mga pasyente na dating sumailalim sa intracranial radiotherapy ay napabuti. Ang pangkalahatang rate ng mabisang intracranial ay 33%, ang rate ng pagkontrol sa sakit na 12 linggo ay 62%, at ang median na oras sa pag-unlad ay 13.2 buwan. Mahalaga na ang mga pasyente na patuloy na gumagamit ng crizotinib ay umunlad, ngunit ang kanilang pangkalahatang oras ng kaligtasan ng buhay ay mas mahaba kaysa sa mga hindi nagpatuloy na gumamit ng gamot sa panahon ng pag-unlad.
Kamakailan lamang, ang crizotinib bilang isang first-line treatment phase 3 trial ay nagsasama ng 79 mga pasyente na dating sumailalim sa radiotherapy para sa metastases ng utak at natagpuan na ang median na oras para sa intracranial na pag-unlad ay katumbas ng pangkat ng chemotherapy. Ang mahalagang punto ng pag-aaral na ito ay ang lahat ng mga pasyente ay ginagamot muna sa radiotherapy, at ang nakaraang pag-aaral ng PROFIL ay ipinakita na ang radiotherapy ay maaaring mapabuti ang pagiging epektibo at samakatuwid ay labis na binigyang diin ang intracranial na epekto na dulot ng crizotinib lamang.
Kaugnay na kaalaman tungkol sa pag-aayos ng ALK ng metastasis sa utak ay nagmula sa mga ulat sa kaso at pagtatasa ng subgroup ng mga klinikal na pagsubok. Kapag pinag-aaralan ang data na ito, mahalagang hatulan ang mga katangian ng mga pasyente tulad ng inilarawan sa ulat ng kaso, sapagkat maraming mga pag-aaral ang nagsama ng iba't ibang mga kaso nang walang pagkakaiba: nagpapakilala at walang simptomatikong metastases, paunang paggamot Maraming mga paggamot tulad ng radiotherapy, iba't ibang mga gamot, at iba't ibang mga follow-up. Sa pag-aaral ng pangalawang henerasyong ALK na mga inhibitor, kinakailangan ding makilala kung ang crizotinib ay ginamit dati.
Ipinapahiwatig ng data na ang pagiging epektibo ng intracranial ng crizotinib ay magkakaiba. Maraming mga pasyente ang nagpapakita ng bahagyang upang makumpleto ang pagpapatawad ng mga sugat na extracranial, ngunit ang mga tumor ng CNS ay umunlad, at samakatuwid ay kailangang sumailalim sa chemotherapy o isaalang-alang ang u
se ng mga gamot na pangalawang henerasyon.
Kahit na ang crizotinib ay pangkalahatang epektibo, ang karamihan sa mga pasyente na may muling pag-ayos ng ALK na NSCLC ay magkakaroon pa rin ng mga metastase o pag-unlad sa panahon ng paggamot. Ipinakita ng maagang pag-aaral na ang CNS ay ang pangunahing lugar ng pagkabigo sa paggamot sa panahon ng paggamot na may crizotinib sa halos kalahati ng mga pasyente. Kamakailang mga pag-aaral ay ipinapakita na ang kabiguan ng paggamot ng CNS ay nakikita sa 70% ng mga pasyente! Ito ay dahil sa hindi magandang permiso sa CNS ng crizotinib, ngunit dahil din sa limitadong passive diffusion at ang aktibong pumping ng P-glycoprotein.
Natukoy ng isang pag-aaral ang konsentrasyon ng gamot sa cerebrospinal fluid sa panahon ng paggamot ng crizotinib sa mga pasyente na may ALK na inayos ang mga cancer sa utak sa baga sa baga: 0.617 ng / mL, habang ang konsentrasyon ng suwero ay 237 ng / mL. Ang paliwanag para sa pag-unlad ng mga sugat na nakabatay sa CNS ay ang proseso ng metastasis ay mas agresibo kaysa sa pangunahing tumor, o mga mutasyon sa crizotinib-binding domain.
Ang papel na ginagampanan ng pangalawang henerasyong ALK na inhibitor sa metastasis ng utak
Ang ceritinib ng Novartis ay isang pangalawang henerasyon na tinukoy ng ALK na tyrosine kinase inhibitor na inaprubahan ng FDA, at target din ang IGF-1R, receptor ng insulin at ROS1. Sa pamamagitan ng iba pang mga landas, pinipigilan ng ceritinib ang ALK autophosphorylation at ang daanan ng daanan na STAT3. Sa isang pag-aaral sa phase 1, ang mabisang rate ng mga pasyente na walang crizotinib ay 62%. Sa pagtingin dito, binubuo ang dalawang yugto 2 na pag-aaral at ipinatutupad.
Ang alectinib ni Roche ay nakatanggap na ng pag-apruba ng FDA para sa tagumpay sa tagumpay sa paggamot. Natuklasan ng mga pag-aaral na sa mga pasyente na may muling pag-aayos ng ALK ng NSCLC na hindi nagamot ng crizotinib, ang mabisang rate ng alectinib ay 93.5% (43/46 kaso), at ang kaugnay na pag-aaral ng yugto ng 3 ay kasalukuyang isinasagawa.
Naipakita na ng mga pag-aaral sa preclinical na parmakolohiya na ang alectinib ay may mas mahusay na pagkamatagusin sa droga ng CNS kaysa sa crizotinib, at ang konsentrasyon ng gamot na CNS ng gamot ay 63-94% ng konsentrasyon ng suwero. Ito ay maaaring dahil ang alectinib ay iba sa crizotinib at ceritinib, ang P glycoprotein ay walang epekto dito, at hindi maaaring aktibong mailabas mula sa intracranial na kapaligiran.
Sa isang pag-aaral ng mga pasyente na lumalaban sa crizotinib, 21 sa 47 mga pasyente na kasama ay walang asimtomatikong metastases ng utak o mga pasyente na may metastases ng utak ngunit walang paggamot, 6 na pasyente ang nakamit ang kumpletong pagpapatawad pagkatapos ng alectinib, 5 Isang pasyente ang nakamit ang bahagyang pagpapatawad at walong mga pasyente ang may matatag na mga bukol.
Sa pag-aaral na ito, 5 mga pasyente ang sumailalim sa pagsukat ng cerebrospinal fluid at natagpuan na mayroong isang tuwid na ugnayan sa pagitan ng suwero at cerebrospinal fluid na hindi tumutuon na konsentrasyon ng gamot. Napag-isip-isip na ang pinakamababang konsentrasyon sa cerebrospinal fluid ay 2.69 nmol / L, na lumampas sa kalahati ng pumipigil na konsentrasyon ng mga ALK inhibitor na iniulat dati. Sa pangalawang yugto ng pag-aaral, 14 na pasyente na hindi nakatanggap ng crizotinib ay ginagamot ng alectinib, at 9 na pasyente ang nakaligtas sa pag-unlad nang higit sa 12 buwan.
Ang isa pang tagumpay sa paggamot na naaprubahan ng FDA, ang brigatinib ng ARIAD Pharmaceuticals ay hindi lamang nagbabawal sa ALK, ngunit target din ang EGFR at ROS1. Napag-alaman ng isang pag-aaral sa gamot na 16 sa mga pasyente na lumalaban sa crizotinib ay mayroon nang intracranial metastasis nang simulan nila ang gamot, at 4 sa 5 mga pasyente na ito ang nagpakita ng imaging pagkatapos na uminom ng gamot. mabisa
Mayroong ilang mga pag-aaral sa aktibidad ng CNS ng una at pangalawang henerasyon na tyrosine kinase inhibitors, ngunit may mga multi-center na randomized phase 3 na pagsubok.
Ang Papel ng ALK Inhibitors sa Pial Metastasis
Mayroong ilang mga pag-aaral sa pial meningeal metastasis sa mga lesyon ng pag-aayos ng ALK dahil sa mahinang pangkalahatang pagbabala at ang paghihirap na bilangin ang therapeutic effect. Ang ilang mga tao ay nag-aral ng 125 mga kaso ng NSCLC pial meningeal metastasis at natagpuan na ang pangkalahatang kaligtasan ng buhay pagkatapos ng buong utak radiotherapy (WBRT) ay hindi napabuti, ngunit ang oras ng kaligtasan ng buhay pagkatapos ng subarachnoid chemotherapy ay mas mahaba.
Sa isang pag-ulit na pag-aaral ng 149 mga kaso ng NSCLC pial meningeal metastasis, ang pangkalahatang kaligtasan ng mga pasyente pagkatapos ng subarachnoid chemotherapy, EGFR inhibitors, at WBRT ay napabuti. Mayroon ding ilang mga ulat ng mga kaso na ipinapakita na sa mga pasyente na may ALK na rearranged pial meningeal metastases, ang intracranial lesyon sa mga pasyente na may crizotinib plus subarachnoid na paggamit ng methotrexate ay napabuti. Ngunit ang data ay mahirap makuha at walang konklusyon na magagawa.
Ang papel na ginagampanan ng iba pang mga pangalawang henerasyon na gamot sa pial meningeal metastasis ay hindi pa kapani-paniwala, ngunit ang kasalukuyang ginagamit na intracranial chemotherapy regimen plus alectinib o tyrosine kinase inhibitors ay lilitaw na pinaka epektibo.
Counterattack laban sa paglaban ng tyrosine kinase inhibitor
Maraming mga pasyente ng crizotinib ang nakabuo ng nakuha na paglaban, at maraming nangyari sa CNS. Ang isang pagtatangka upang mapahusay ang intracranial na epekto ng crizotinib ay pagdaragdag ng dosis. Sa ilang mga ulat sa kaso, ang solong dosis ng crizotinib ay nadagdagan mula 250 mg hanggang 1000 mg sa karaniwang pamumuhay; ang ilan ay isinama sa iba pang mga gamot habang pinapataas ang crizotinib hanggang 600 mg.
Sa paggamit ng pagdaragdag ng dosis, ang epekto ay napabuti sa isang tiyak na lawak; ang paliwanag para dito ay ang crizotinib ay may malaking dosis, at ang kombinasyon ng mga gamot ay nagpapabuti sa pagiging epektibo ng ALK muling pag-ayos ng mga bukol para sa iba pang mga gamot.
Ang kasalukuyang pangalawang henerasyon ng ALK na inhibitor ng seritinib, alectinib at brigatinib ay may maximum na mabisang rate na 58-70%. Ipinakita ng mga pag-aaral na ang ilang mga mutasyon na ginagawang lumalaban ang pangalawang henerasyon na tyrosine kinase inhibitors ay maaaring ma-target ng iba pang mga tyrosine kinase inhibitors.
Mayroong katibayan na ang pagsasanib ng EML4-ALK ay nauugnay sa Hsp90, na may mahalagang papel sa paglaki ng maraming uri ng mga bukol. Ang mga cell ng ALK na muling pag-aayos ng NSCLC, tulad ng ganetespib, AUY922, retispamycin, IPI-504 at iba pang mga gamot, ay maaaring maging sanhi ng apoptosis at tumor regression sa pamamagitan ng pagkasira ng ALK fusion protein.
Ang kombinasyon ng therapy ng crizotinib plus IPI-504 ay maaaring makamit ang isang kapanapanabik na epekto ng pagbabalik ng tumor. Bilang karagdagan, ang mga cell ng tumor na lumalaban sa crizotinib ay nagpakita din ng matagal na pagkasensitibo sa mga Hsp90 inhibitor. Sa kasalukuyan ay may kaugnay na mga pagsubok sa Phase 1 at Phase 2.
Upang mapagtagumpayan ang paglaban ng crizotinib, mayroon ding mga plano para sa mga agos ng agos o iba pang mga activation path. Halimbawa, may mga kaugnay na pag-aaral sa mTOR, PI3K, IGF-1R, atbp. Ang teknolohiyang pagsunud-sunod ng susunod na henerasyon ay inaasahan na makabuo ng iba pang mga teknolohiya na kontra-droga at karagdagang mga eksperimento laban sa mga kinase na umaasa sa cyclin, aurora kinases at epigenetic regulator.
Ayusin ang mga inhibitor ng ALK upang mapabuti ang kanilang pagkamatagusin o aktibidad ng CNS
Ang pangalawang henerasyon na ALK na mga inhibitor na may natatanging mga pag-aari ay maaaring tumawid sa hadlang sa dugo-utak, kung gayon pili-pili na lutasin ang problema ng pagdaragdag ng dosis sa loob ng CNS. Sa isang modelo ng mouse, ang pagkamatagusin ng X-396 sa utak ay katumbas ng crizotinib, ang X-396 ay maaaring maabot nang teoretikal nang higit sa apat na beses sa kalahati ng pumipigil na konsentrasyon sa cerebrospinal fluid, at ang konsentrasyon ng crizotinib sa cerebrospinal fluid ay Ito ay kalahati ng ang konsentrasyon ng kalahati ng pagsugpo! Ang tumaas na espiritu ng X-396 ay maaaring isama sa mga ion ng hydrogen at nadagdagan ang epekto ng intracranial sa parehong konsentrasyon kapag isinama sa ALK.
Ang X-396 ay kasalukuyang sumasailalim sa mga klinikal na pagsubok upang masuri kung ito ay epektibo sa klinikal. Ang istraktura ng iba pang mga pangalawang henerasyon na gamot ay katulad ng X-396, at ang ratio ng konsentrasyon ng cerebrospinal fluid-plasma ng mga gamot ay tumaas din, na magkakaroon ng mas mahusay na epekto sa mga intracranial tumor.
Sa teoretikal, may mga paraan upang madagdagan ang pagkamatagusin ng CNS sa pamamagitan ng pagbawas ng dami ng molekula, pagdaragdag ng solubility ng taba nito, at pagbabago nito upang maiwasan ang pagbubuklod sa mga karaniwang protina ng efflux sa hadlang sa dugo-utak. Ang Alectinib ay may malakas na pagkamatagusin sa CNS dahil sa mahinang pagbubuklod sa P glycoprotein. Ang isa pang pangalawang henerasyon ng ALK na inhibitor na PF-06463922 ay idinisenyo upang maiwasan ang pag-agos nito sa hadlang sa dugo-utak at ibabaw ng tumor at partikular na taasan ang pagkamatagusin sa CNS at tumor. Ang prinsipyo ay
upang mabawasan ang bigat ng molekula, dagdagan ang solubility ng taba, Binago ang bilang ng mga bond ng hydrogen.
Regulate ang hadlang sa utak ng dugo upang madagdagan ang pagkamatagusin
Ang isa pang solusyon upang madagdagan ang konsentrasyon ng drug cerebrospinal fluid ay upang madagdagan ang pagkamatagusin ng hadlang sa dugo-utak. Tulad ng nabanggit kanina, ang hadlang sa dugo-utak ay may isang passive at aktibong papel: Ang P glycoprotein ay ang pangunahing kadahilanan na aktibong tinatanggal ang mga sangkap. Samakatuwid, ang isa sa mga solusyon ay upang pagbawalan ang pagbubuklod ng P glycoprotein sa gamot.
Sa modelo ng mouse, ang pagdaragdag ng elacridar ay maaaring gumawa ng konsentrasyon ng intracranial ng crizotinib hanggang 70 beses pagkatapos ng 24 na oras, at ang konsentrasyon ng plasma ay normal, na maaaring sanhi ng saturation ng intracranial na pagsipsip. Dahil ang pinagsamang epekto ng mga gamot ay mabuti, dapat isaalang-alang ang mga pagsubok sa tao, at dapat bigyang pansin ang pag-aaral kasama ng ceritinib at iba pang mga gamot.
Ang isa pang direksyon sa pagsasaliksik ay nakatuon sa vasoactive kinin, tulad ng aplikasyon ng kinin analogues upang makontrol ang hadlang ng dugo-utak sa pamamagitan ng prostaglandins at nitric oxide. Ipinakita ng mga eksperimento sa hayop na ang pamumuhay na ito ay maaaring dagdagan ang paggamit ng gamot ng CNS at dagdagan ang pangkalahatang kaligtasan. Ang Vasoactive kinin na sinamahan ng ALK inhibitors ay maaaring dagdagan ang intracranial body, at maaaring masuri ng dami sa pamamagitan ng sampling ng cerebrospinal fluid o klinikal na pagbabala.
Pagsasaayos ng microen environment ng tumor
Ipinakita ng malaking ebidensya na ang mga metastatic tumor cell ay mas malamang na lusubin ang mga abnormal na microen environment tulad ng mga daluyan ng dugo, mga lymphatic vessel at extracellular matrix. Ang abnormal na microen environment na ito ay nagdaragdag ng paglala ng tumor, metastasis, at paglaban sa paggamot, na partikular na mahalaga para sa mga mutation na humahantong sa mas maraming metastases.
Ang isang teorya ay ang normalisasyon ng estado ng pisyolohikal na malusog na tisyu ay maaaring mapabuti ang pagbabala ng pasyente. Ang isa sa mga pangunahing layunin ng normalisasyon ay upang harapin ang disordered na istraktura ng vaskular. Ang vascular perfusion ng mga daluyan ng dugo na ito ay nabawasan, na binabawasan ang gamot na umabot sa target na tisyu at maging sanhi ng lokal na hypoxia. Ang hypoxia ay hindi lamang nagdaragdag ng paglala ng tumor at metastasis, ngunit palatandaan din ng invasiveness ng tumor at binabawasan ang mga epekto ng paggamot na nakasalalay sa oxygen tulad ng radiotherapy.
Ginamit ang mga VEGF inhibitor upang mabawasan ang disordered na angiogenesis at ibalik ang vaskular microen environment. Sa modelo ng mouse glioblastoma, ang VEGF inhibitor bevacizumab ay binabawasan ang hypoxia at pinahuhusay ang epekto ng radiotherapy. Ang ganitong uri ng benepisyo ay makikita rin sa paggamot sa cytotoxicity kapag na-normalize ang mga daluyan ng dugo, ngunit walang pag-aaral na isinagawa sa kumbinasyon ng ALK at VEGF inhibitors.
Inaayos ng ALK ang papel na ginagampanan ng NSCLC midbrain radiotherapy
Ang edad ng mga pasyente na may mga bukol sa muling pag-ayos ng ALK ay medyo mababa, na kung saan ay isa sa mga pangunahing isyu na dapat isaalang-alang kapag tinatrato ang mga sugat sa intracranial, dahil maraming mga pasyente ang nagtatrabaho pa rin, may maliliit na bata, at kailangang alagaan ang kanilang mga pamilya. Nangangailangan ito ng proteksyon ng mga nagbibigay-malay na pag-andar, lalo na ang mahahalagang pag-andar ng nagbibigay-malay.
Sa pagtuklas ng mga ALK na inhibitor, ang pag-asa sa kaligtasan ng buhay ng mga pasyenteng ito ay kinakalkula sa mga taon, at dapat ibigay ang priyoridad sa pangmatagalang kontrol na may kaunting pangmatagalang mga epekto. Ang mga pasyente na may ALK na rearranged NSCLC ay pinahaba ang kaligtasan ng buhay kahit na mayroon silang mga metastases sa utak, na binabago ang layunin ng paggamot mula sa simpleng pampakalma sa pagpapanatili ng kalidad ng buhay at nagbibigay-malay na pag-andar ng mga pasyente.
Dahil sa matagal na oras ng kaligtasan ng buhay, ang mga pasyente na may mas maliit na metastases ay masidhing inirerekomenda na isaalang-alang ang stereotactic radiosurgery, dahil sisirain ng WBRT ang pagbuo ng memorya at ang pagpapabalik ng impormasyon. Gayunpaman, ang nagkakalat na metastasis ng utak ay nangangailangan pa rin ng WBRT, na maaaring isang pagkakataon upang magamit ang nasirang hadlang sa dugo-utak at sabay na maglapat ng mga naka-target na gamot upang madagdagan ang konsentrasyon ng cerebrospinal fluid.
Mayroong kaunting data sa mga epekto ng crizotinib na sinamahan ng radiotherapy. Samakatuwid, ang mga pasyente na tumatanggap ng crizotinib para sa mga sugat sa intracranial ay dapat na ihinto ang gamot nang hindi bababa sa 1 araw bago ang radiotherapy. Sa ilang mga pasyente, ang crizotinib ay ginamit muli pagkatapos ng radiotherapy sa utak, at natagpuan na ang crizotinib ay epektibo pa rin para sa extracranial lesyon pagkatapos ng radiotherapy, na pare-pareho din sa mababang CNS permeability ng mga gamot bago ang radiotherapy.
Iniulat ng mga pag-aaral na ang mga pasyente na may pag-aayos ng ALK ng mga metastase sa utak ay may mas mahabang oras ng kaligtasan ng buhay pagkatapos ng radiotherapy kaysa sa mga pasyente na may ALK wild-type. Ito ay maaaring sanhi ng mas mataas na pagkamatagusin ng hadlang sa dugo-utak at nabawasan ang ekspresyon ng P-glycoprotein sa loob ng ilang linggo ng radiotherapy. Sa kabila ng mas mataas na peligro ng mga epekto mula sa kombinasyon ng therapy, mas madaling magsagawa ng pinagsamang mga pag-aaral ng therapy na may mas kaunting mga epekto ng ALK inhibitors, at ang pinahusay na pagkamatagusin pagkatapos ng radiotherapy ay maaaring karagdagang ma-target muli.
Ang puntong bibigyang-diin ay ang pagkakasunud-sunod ng naka-target na therapy at radiotherapy. Ipinakita ng iba't ibang mga kaugnay na pag-aaral na ang mga ALK inhibitor ay maaaring makinabang mula sa patuloy na aplikasyon, ngunit walang paghahambing ng iba't ibang mga ALK inhibitor. Ipinakita ng mga pag-aaral na ang paggamit ng crizotinib pagkatapos ng WBRT ay maaari ring mapabuti ang kontrol ng mga sugat sa intracranial. Bilang konklusyon, ipinapahiwatig ng data na ang mga ALK inhibitor ay maaaring inirerekumenda pagkatapos ng radiotherapy, at maaaring mapabuti ang pagiging epektibo ng gamot.
Mga Alituntunin at direksyon sa hinaharap
Sa mga kaso ng pag-unlad o metastasis ng utak, ang mga multidisciplinary na talakayan na kinasasangkutan ng oncology, radiotherapy, neurosurgery, atbp ay kailangang isaalang-alang. Inirekomenda ng National Comprehensive Cancer Treatment Network na ang mga pasyente na may asymptomatic utak metastases ay kailangang gumamit ng crizotinib nang nag-iisa. Para sa pag-unlad ng mga sugat sa intracranial, ang SRS o WBRT ay dapat isaalang-alang kapag may mga sintomas, na sinusundan ng aplikasyon ng ALK inhibitors. Kung ang sugat ay maaaring malunasan ng SRS, dapat bigyan ng pagsasaalang-alang upang maiwasan ang buong utak ng radiotherapy upang hindi makaapekto sa paggana ng nagbibigay-malay.
Inirerekumenda ng mga alituntunin na ang crizotinib o ceritinib ay maaari pa ring magamit sa mga pasyente na may asymptomatikong pag-unlad. Ang mga ulat sa kaso ay nagpapahiwatig na ang tagal ng kaligtasan ng buhay na walang pag-unlad ay nag-iiba sa pagitan ng crizotinib at radiotherapy pagkatapos ng radiotherapy. Ang pagiging epektibo ng pangalawang henerasyong ALK na mga inhibitor ay dapat hikayatin ang mga klinika na gamitin ang mga gamot na ito habang ang sakit ay umuunlad upang mapahusay ang intracranial na paggamot.
Due to the high probability of intracranial relapse when applying ALK inhibitors, frequent MRI examinations are required after radiotherapy to assess the progress of metastases. For WBRT-treated metastases, it is recommended to perform MRI every 3 months. Of course, ALK rearrangements will benefit from it.
Kung ang metastasis ay lalong lumala, dapat baguhin ng klinika ang ginamit na ALK inhibitor, at kung lumitaw ang mga sintomas, dapat silang muling maipakita; mula sa pananaw ng peligro-benefit ratio, mas gusto pa rin nilang malunasan ulit. Para sa ALK na muling pag-ayos ng mga sugat na intracranial, kung ang pag-unlad ng radiotherapy plus ALK inhibitors, ang kumbinasyon ng pemetrexed ay tila ang pinakamahusay na pagpipilian.
Ang pagbabago ng mga naka-target na ALK na inhibitor upang mapagtagumpayan ang karaniwang pagtutol ng droga, mapahusay ang pagkamatagusin nito sa CNS, at pagbutihin ang puwersa at epekto ng pagbubuklod nito matapos maabot ang target, higit na maraming pagsasaliksik hinggil dito. Sa malapit na hinaharap, ang konsentrasyon ng mga gamot na ito sa CNS ay magiging mas mataas at maaaring mailapat nang sunud-sunod kapag lumitaw ang paglaban ng intracranial na gamot.
Sa pagdaragdag ng magagamit na mga diskarte sa pagsusuri ng DNA, ang mga pasyente ay maaaring payuhan na ulitin ang mga biopsy upang masuri ang mekanismo ng paglaban ng gamot habang umuusad, na gagabay sa klinikal na aplikasyon ng mga tyrosine kinase inhibitor na mas epektibo.
Konklusyon
Ang rate ng metastasis ng utak ng lahat ng mga kanser ay tumataas. Ang isa sa mga programa upang madagdagan ang bisa ay ang paggawa ng isang artikulo tungkol sa mga abnormalidad ng genetiko ng mga tukoy na kanser, tulad ng muling pag-aayos ng ALK. Sa mga pasyente w
ith ALK rearranged lung cancer, ang crizotinib ay nagpakita na higit na mataas sa karaniwang chemotherapy, ngunit ang kontrol nito ng mga intracranial lesyon ay hindi pa rin perpekto. Ang problemang ito, at ang paglitaw ng mga mutasyon na nauugnay sa mga epekto ng crizotinib, ay nag-uudyok sa paglitaw ng maraming pangalawang henerasyon na anti-ALK na ahente na kumikilos sa iba't ibang mga landas o nagdaragdag ng pagkamatagusin ng hadlang sa utak ng dugo.
Sa pangalawang henerasyon na paghahanda laban sa ALK, tulad ng ceritinib, bagaman ang P glycoprotein ay bahagyang ibubuga pa rin ito, nagpakita ito ng malaking kontrol sa mga sugat na intracranial. Ang epekto ng intracranial ay nakasalalay sa pagiging epektibo ng gamot at ang utak ng dugo Ang pagkamatagusin sa hadlang ay maaaring magkaroon ng iba pang hindi maipaliwanag na mga kadahilanan.
Dahil ang mga gamot na naka-target sa ALK ay medyo bago, mayroon pa ring kaunting pagsasaliksik sa kumbinasyon ng gamot na ito at radiotherapy sa kaso ng metastases ng utak, ngunit ito rin ay isa sa mga mahalaga at potensyal na mabisang programa sa kombinasyon ng therapy. Bilang pagtatapos, nilinaw na ang mga pasyente na may pag-aayos ng ALK na NSCLC ay maaaring aktibong mabuhay nang mas matagal pagkatapos makinabang mula sa mga bagong target na gamot.
Hinggil sa pag-iisip at pag-andar ng CNS metastatic lesyon ay nababahala, ang karagdagang pananaliksik sa mga bagong pagpipilian sa paggamot ay kinakailangan upang malutas ang mga problema sa kalidad ng buhay at functional prognosis. Mayroon ding isang kagyat na pangangailangan na pag-aralan ang mga mekanismo ng paglaban sa droga. Siyempre, ang unang bagay na mahalaga ay dapat palakasin ng mga klinika ang pag-aaral ng mga pasyente na may metastasis sa utak upang linawin ang pinakamainam na oras para sa aplikasyon ng una at pangalawang henerasyon na tyrosine kinase inhibitors sa mga pasyente ng NSCLC, pati na rin ang pinakamainam na oras para sa utak radiotherapy.
