Kanser sa atay
Ang kanser sa atay ay kasalukuyang ang ikalimang pinakakaraniwang sanhi ng pagkamatay na may kaugnayan sa kanser sa mundo. Ang kasalukuyang first-line systemic na gamot sa paggamot ay pangunahing sorafenib, ngunit kadalasan ay nagpapahaba lamang ng kabuuang kaligtasan ng 3 buwan, at may malubhang epekto.
Noong 2010, unang matagumpay ang immunotherapy sa melanoma. Simula noon, na-target nito ang immunosuppressive molecule PD-1, programmed cell death-ligand 1 (PD-L1), at cytotoxic T lymphocyte-associated antigen 4 (CTLA -4) Monoclonal antibodies ay naaprubahan para sa paglilista ng isa-isa, breaking sa pamamagitan ng kuta ng iba't ibang solidong tumor at nagdadala ng malaking benepisyo sa kaligtasan ng buhay sa mga pasyenteng may advanced na cancer, kabilang ang hepatocellular carcinoma.
Halimbawa, ang data mula sa yugto ng I / II immune checkpoint inhibitors ng advanced na hepatocellular carcinoma ay nagpapakita na ang matibay na layunin na rate ng pagtugon para sa paggamit ng unang linya at pangalawang linya ay tungkol sa 20%. Ang mga klinikal na pag-aaral ng anti-PD-1 / anti-PD-L1 na kasama ng iba pang mga molekulang checkpoint ay isinasagawa din. Bilang karagdagan sa mga immune checkpoint inhibitor, ang iba pang mga diskarte para sa paggamit ng immune system, kabilang ang CAR-T cell NK cell therapy at mga bakuna ng peptide laban sa mga hepatocellular carcinoma antigens, ay pumasok din sa mga pag-aaral sa Phase I / II. Sa ibaba ay sistematikong magkakaroon kami ng stock para sa lahat.
Tagapigil sa checkpoint ng kaligtasan sa sakit
PD-1 at PD-L1 / PD-L2
Ang mga checkpoint ng immune ay mga molekulang ibabaw ng t cell na maaaring sugpuin o pasiglahin ang immune system. Mahalaga, responsable sila sa pagpapanatili ng kanilang sariling pagpapaubaya at pag-iwas sa hindi kinakailangan o labis na mga tugon sa immune.
On September 22, 2017, based on a 214-person Phase 2 clinical trial Checkmate-040, the US FDA approved the PD-1 antibody Opdivo for patients with advanced kanser sa atay na lumalaban sa NEXAVAR.
On November 9, 2018, the US FDA approved the immunotherapy drug pembrolizumab (Pembrolizumab, Keytruda) to treat patients with advanced liver cancer (hepatocellular carcinoma). It is suitable for patients with hepatocellular carcinoma who have previously been treated with too much Gemira (Sorafenib).
Maraming mga klinikal na pagsubok ng iba pang anti-PD-1 / anti-PD-L1 na immunotherapy ay kasalukuyang isinasagawa. (Keynote-240, NCT02702401 at Keynote-394, NCT03062358) ay dalawang yugto III na mga klinikal na pagsubok na inihambing ang keytruda bilang isang pangalawang linya na paggamot para sa mga advanced na pasyente ng HCC na may placebo.
Bilang karagdagan, maraming mga bagong immune checkpoint inhibitor na Tislelizumab (anti-PD-1), camrelizumab (anti-PD-1) at durvalumab (anti-PD-L1) ay kasalukuyang sinusuri bilang mga rate ng pagtugon sa paggamot ng pangalawang linya.
CTLA-4
Ang CTLA-4 ay isang homologue ng CD28 na ipinahayag sa mga aktibong T cell. Pinipigilan nito ang pagsasaaktibo ng T cell sa pamamagitan ng pakikipagkumpitensya para sa ligand B7-1's CD28, na nagpapadala ng isang signal ng imyostostimula, at pagkatapos ay naghahatid ng isang nagbabawal na senyas sa mga T cell.
Ang tremelimumab (tisimumab) ay ang tanging anti-CTLA-4 na antibody na nasubukan bilang monotherapy o kombinasyon na therapy sa paggamot ng advanced HCC. Ang isang maliit na pilot klinikal na pagsubok ng 20 mga pasyente ng viremia na may hepatitis C virus (HCV) na may kaugnayan sa HCC ay nagpakita na hindi lamang ang bahagyang rate ng pagtugon ng aktibidad ng antitumor ay 17.6%, ngunit nagpakita rin ng aktibidad ng antiviral at makabuluhang viral load Down.
Iba pang mga nagbabawal na checkpoint at immune checkpoint
Bilang karagdagan sa PD-1 / PD-L1 at CTLA-4, mayroong iba pang mga nagbabawal na receptor, kabilang ang T cell immunoglobulin mucin 3 (TIM-3) at lymphocyte activation gene 3 (LAG-3). Ang mga pagsubok na pinagsasama ang anti-PD-1 / anti-PD-L1 therapy na may mga gamot na nagta-target sa TIM-3 (NCT03099109) at LAG-3 (NCT03005782 at NCT01968109) ay isinasagawa na.
Pinagsamang diskarte sa immunotherapy para sa advanced cancer sa atay
Bagaman ang rate ng tugon ng paggamot ng solong-ahente na may mga immune checkpoint inhibitors ay lumampas sa rate ng pagtugon ng sorafenib, ngunit sa pangkalahatan ay napakababa pa rin (<20%). Samakatuwid, sa klinika, patuloy kaming galugarin ang mga diskarte para sa pag-maximize ng tugon ng pasyente. Halimbawa, ang kombinasyon ng mga resistenc ng checkpoint ng immune sa iba pang mga checkpoint inhibitor, maliit na inhibitor ng maliit na molekula kinase, iba pang mga systemic at lokal na paggamot.
Ang isang pagsubok sa phase I / II ng kombinasyon ng devarumab (durvalumab) at temlimumab (tremelimumab) para sa advanced cancer sa atay ay nagpakita ng rate ng tugon na 20% nang walang anumang seryosong masamang epekto. Ang isang pag-aaral sa phase III (NCT03298451) ng kombinasyong ito para sa first-line na paggamot ay kasalukuyang hinikayat.
Ang synergy sa pagitan ng immune checkpoint inhibitors at mga lokal na therapy (kabilang ang ablation, radiation therapy at transarterial chemoembolization (TACE)) ay sinisiyasat din. Ang mga tumor na may mababang mutation load at mas kaunting mga bagong antigen ay karaniwang hindi gaanong immunogenic at walang / mababang tugon (o pangunahing pagtutol) sa mga checkpoint inhibitor. Ang lokal na paggamot at radiation therapy ay nagdudulot ng pamamaga at gumagawa ng mga bagong antigen na inilalabas sa daluyan ng dugo. Samakatuwid, ang kumbinasyon ng mga checkpoint inhibitor at local area therapy ay inaasahang magpapapataas ng sensitivity sa checkpoint inhibitors.
Sa isang paunang pag-aaral ng 32 mga pasyente, ginamit ang temlimumab (tremelimumab) na sinamahan ng radiofrequency ablasyon o TACE. Ang mga bahagyang reaksyon ay sinusunod hanggang sa 25% ng mga pasyente.
Ang departamento ng medikal na Global Oncologist Network ay naglilista ng kasalukuyang mga klinikal na pagsubok ng immunotherapy checkpoint inhibitor monotherapy at kombinasyon na therapy sa sumusunod na talahanayan para sa iyong sanggunian. Ang mga nais na lumahok ay maaaring tumawag sa departamento ng medikal para sa paunang pagsusuri.
Immune cell therapy
THERAPY NG CEL-CAR
Ang mga T cell na inengineered na may chimeric antigen receptors (CAR) ay nakakakuha ng kakayahang makilala ang ilang mga antigen, na nagpapahintulot sa mga partikular na cell (kabilang ang pamamaga cells) to be targeted. CAR-T-based therapy has successfully treated CD19-positive hematological malignancies, which paved the way for its application in solid tumors. In HCC, Glypican-3 (GPC3) is most commonly used as a target for CAR-T therapy and has significant antitumor activity both in vitro and in vivo. Second, alpha-fetoprotein (AFP), which is usually overexpressed in HCC, is also used as a target and has a potent anti-tumor response. There are currently at least 10 phase I / II clinical trials (almost all conducted in Tsina) to study the application of CAR-T cells in advanced HCC.
NK cell therapy
Ang NK (natural killer cell, NK) ay ang immune cell na may pinakamalakas na anti-cancer na epekto. Ang pinakamakapangyarihang lugar ay maaari itong direkta at mabilis na mag-alien ng mga banyagang katawan (impeksyon sa viral at bakterya) nang walang proseso ng pagtatanghal ng antigen at walang pag-uulat ng ibang tao. Mga cell, cancer cell, senescent cells, atbp.)
Ang mga NK cells, tulad ng "Molecular Patrol", ay nagpapatrolya sa daluyan ng dugo. Kapag natagpuan nila ang mga banyagang selula o mga mutant cell na nawala ang pagkakakilanlan sa sarili (tinatawag na MHC), ang receptor ng cell ng NK ay agad na nagpapadala ng isang senyas at nagmamadali sa target na lamad ng cell. Iyon ay upang sabihin, ang mga NK cells ay dapat na nasa harap na linya ng labanan. Naglalabas ito ng mga nakakalason na maliit na butil dito, mabilis na natunaw ang mga target na cell, at sanhi ng pagkamatay ng mga cell ng cancer sa loob ng 5 minuto.
Dapat pansinin na ang mga NK cells, bilang pangunahing bahagi ng immune system, ay ang pinakamahalagang likas na immune cells sa katawan ng tao, ngunit ang mga ito ay napakabihirang sa dugo ng tao sa paligid, na tinatayang 5% -10% lamang ng mga lymphocytes. Ang mga cell ay account para sa 30-50% ng mga lymphocytes sa atay ng atay ng tao. Kung ihahambing sa nagpapalipat-lipat na mga cell ng NK, ang mga NK cells sa atay ay may natatanging mga phenotypic na katangian at katangian ng pagganap, na nagpapakita ng mas mataas na cytotoxicity sa mga tumor cell. Sa panahon ng paglitaw ng kanser sa atay, ang proporsyon ng mga selula ng NK at ang pag-andar ng cytokine (interferon-γ) na paggawa at aktibidad ng cytotoxic ay nabawasan. Samakatuwid, ang mga therapies na muling nagbibigay-buhay sa mga NK cells at ginagamit ang mga ito upang umatake ang mga tumor kasama ang
ude chemoimmunotherapy at adopive transplantation ng mga NK cells. Kasalukuyang 7 yugto ng mga klinikal na pagsubok sa I / II na nag-iimbestiga ng NK cell-based immunotherapy sa mga pasyente ng HCC, na ang karamihan ay gumagamit ng adopive transfer ng autologous o allogeneic NK cells.
Bakuna sa pepeptide
Cancer peptide vaccine is the same as CAR-T cell immunotherapy. The most studied peptide vaccine for hepatocellular carcinoma is GPC3, because it is overexpressed in up to 80% of liver cancers (including early tumors), but not in normal tissues. It is very specific Target. In addition, its expression is associated with a poor prognosis.
Ang paunang pag-aaral na yugto ng pag-aaral ko sa 33 mga pasyente na may advanced na HCC na gumagamit ng bakuna sa peptide ng GPC3 ay nagpakita na ang bakuna ay mahusay na disimulado, ang isang pasyente ay may bahagyang pagpapatawad (1%), at 3 na mga pasyente ang may matatag na sakit sa 19 buwan (2%). Siyamnapung porsyento ng mga pasyente ang nakabuo ng isang tugon sa cytotoxic T lymphocyte pagkatapos ng induction na may isang tukoy na bakuna sa GPC58, na nauugnay sa pangkalahatang kaligtasan. Ang kombinasyon ng paggamit ng bakuna sa GPC3 peptide at iba pang mga therapies ay kasalukuyang nasisiyasat pa.
Mga salita para sa mga pasyente ng cancer sa atay
Pumasok na tayo sa isang bagong panahon sa paggamot ng hepatocellular carcinoma, kung saan malapit nang maging batayan ang mga diskarte batay sa immune checkpoint inhibitors, alinman bilang monotherapy o kasama ng iba pang checkpoint inhibitors at kinase inhibitors. Bilang karagdagan, ang bagong pagsasaliksik at pag-unlad ng Immunotherapy ay nagdulot din ng higit na pag-asa at mga opsyon sa paggamot sa mga advanced na pasyente. Dahil napakaraming mga klinikal na pagsubok, imposibleng ipakilala ang mga ito nang isa-isa sa artikulong ito.
