March 2022: Ang mga daluyan ng dugo ay dapat na kumikilos tulad ng mga puno, na nagbubuhos ng oxygen sa mga tisyu upang sila ay umunlad at ang mga immune cell upang linisin ang mga impeksyon. Ang kagubatan, sa kabilang banda, ay maaaring magkagulo sa mga bukol. Mabilis na lumalawak ang mga sisidlan at umuumbok at umiikot sa matalim na anggulo, na nagpapahirap sa pagkilala sa pagitan ng mga ugat at arterya. Nagsisimula itong maging katulad ng isang butil na ugat sa halip na isang kagubatan. Inilarawan ito ng isang doktor bilang "isang magulong labirint."
Ang kaguluhan ay isang birtud para sa kanser. Pinoprotektahan ng butil-butil na sahig na iyon ang mga solidong tumor mula sa mga immune cell at napigilan ang pinakamaraming pagsisikap ng mga siyentipiko sa droga nitong mga nakaraang taon na magdisenyo ng mga gamot na magpapasigla sa immune system at gagabay dito patungo sa mga tumor.
Ang mga mananaliksik sa Unibersidad ng Pennsylvania, sa kabilang banda, ay naniniwala na maaaring nakatuklas sila ng isang lunas, isang paraan upang muling hubugin ang mga arterya ng dugo. Naniniwala ang mga eksperto na kung ito ay gagana, maaari itong magbigay daan para sa mga paggamot sa CAR-T na nagta-target ng mga solidong bukol, pati na rin ang pagbutihin ang bisa ng mas tradisyonal na mga diskarte tulad ng radiation at chemotherapy.
"Ito ay medyo makabago at posibleng mahalagang diskarte," sabi ni Patrick Wen, isang neuro-oncologist ng Dana-Farber na hindi kasali sa pag-aaral. “Mahusay na trabaho ang ginawa nila. Ito ay isang nobelang diskarte sa pagpapahusay immunotherapy."
Ang Avastin, isang anti-VEGF antibody na naging blockbuster, ay patuloy na nabigo upang mapataas ang kaligtasan ng buhay sa iba't ibang mga kanser.
Ang mga siyentista ay kailangang magsaliksik nang mas malalim sa paksa. Ipinakita ng tagahanga na ang isang proseso na kilala bilang "endothelial cell transformation" ay bahagi ng problema sa dalawang publikasyong inilathala noong 2018. Ang mga cell na naglinya sa mga arterya ng dugo sa paligid ng tumor ay nagkakaroon ng mga katangiang tulad ng stem cell, na nagpapahintulot sa kanila na dumami at lumawak nang sabay. rate bilang mga stem cell.
Sinabi ng Fan sa Endpoints, "May genetic reprogramming." "Magiging mas agresibo sila."
Paano naganap ang reprogramming na iyon? Nangangatuwiran ang Fan na kung kaya niyang i-pin down ang landas, makakagawa siya ng isang technique para harangan ito. Nagsimula siya sa pamamagitan ng pag-knock out ng mga kinase, na mga cellular motor na maaaring magsulong ng epigenetic alteration, o "reprogramming," sa mga endothelial cells na nakahiwalay sa mga pasyenteng may glioblastoma, isang uri ng agresibong kanser sa utak. Sa 518, 35 ang umiwas sa metamorphosis, kung saan ang PAK4 ay mahusay na gumaganap.
Ang mga mananaliksik ay sumunod na naglagay ng mga tumor sa mga daga, ang ilan sa mga ito ay may PAK4 at ang iba ay may kinase na genetically na inalis: 80% ng PAK4-deficient mice ay nabuhay ng 60 araw, habang ang lahat ng wild-type na mga daga ay namatay pagkatapos ng 40 araw. Ang mga selulang T ay sumalakay sa mga tumor nang mas madali sa mga daga na kulang sa PAK4, ayon sa pag-aaral ni Fan.
Ito ay isang mapalad na pagtuklas: isang dekada na ang nakalipas, nang ang kinase inhibitors ay ang galit, ang mga kumpanya ng droga ay lumikha ng maraming PAK inhibitors. Marami ang inabandona, ngunit kamakailan lamang ay pumasok ang Karyopharm sa Phase I na may isang PAK4 inhibitor.
Upang matukoy kung maaaring samantalahin ng mga developer ng droga ang pagtuklas na ito, gumamit si Fan at ang kanyang mga kasamahan ng mga T cell mula sa mga daga at lumikha ng CAR-T paggamot sa pag-atake ng mga kanser.
Tatlong magkakaibang regimen ang ibinigay sa mga daga. Dahil hindi naabot ng CAR-T therapy ang tumor sa pamamagitan ng mga arterya, hindi nito nagawang paliitin ang laki ng tumor sa sarili nitong. Sa sarili nito, walang epekto ang gamot na Karyopharm. Gayunpaman, pagkatapos ng limang araw, nagawa nilang paliitin ang laki ng tumor ng 80%. Ang mga natuklasan ay nai-publish sa Nature Cancer ngayong linggo.
Sinabi ng fan, "Ito ay isang tunay na resulta ng pagbubukas ng mata." "Naniniwala ako na nasasaksihan natin ang isang bagay na hindi pangkaraniwan."
Siyempre, ito ay sa mga daga lamang, ngunit si Fan ay nakahanap na ng malaking ebidensya para sa pakikilahok ng PAK4 sa cancer. Habang nagtatrabaho pa si Fan sa kanyang eksperimento, isang publikasyon mula sa koponan ng UCLA ni Antoni Ribas ang na-publish sa Nature Cancer noong Disyembre, na nagpapakita na ang mga PAK4 inhibitors ay makakatulong sa mga T cell na makalusot sa iba't ibang solid tumor. Ipinakita nila sa mga daga na ang parehong Karyopharm inhibitor ay maaaring mapahusay ang mga epekto ng PD-1 inhibitors, na nagpapahintulot sa mga activated T cells na maabot ang mga tumor nang mas epektibo.
