2022 มิถุนายน: จากผลการศึกษาที่เพิ่งตีพิมพ์โดย ยาสแตนฟอร์ด ในหนู การรักษามะเร็งที่ใช้เซลล์ภูมิคุ้มกันดัดแปลงพันธุกรรมของผู้ป่วยเองเพื่อโจมตีเซลล์มะเร็งนั้นปลอดภัยและมีประสิทธิภาพมากกว่าเมื่อสามารถเปิดและปิดได้ด้วยยารับประทาน
การรักษาครั้งแรกซึ่งปัจจุบันเรียกว่าการบำบัดด้วยเซลล์ CAR-T ประสบความสำเร็จอย่างน่าทึ่งในการต่อสู้กับมะเร็งเม็ดเลือดหลายชนิด อย่างไรก็ตาม เนื่องจากข้อเท็จจริงที่ว่าผู้ป่วยบางรายมีปฏิกิริยาทางภูมิคุ้มกันต่อเซลล์ที่ถูกสร้างซึ่งอาจเป็นอันตรายถึงชีวิตได้ การรักษาด้วย CAR-T จึงมักสงวนไว้ใช้เฉพาะหลังจากที่มีการสำรวจวิธีการรักษาอื่นๆ ก่อนเท่านั้น
นอกจากนี้ยังมีอัตราความสำเร็จน้อยกว่าในการรักษาผู้ป่วยที่มีเนื้องอกแข็ง เช่น มะเร็งสมองและกระดูก นักวิจัยเชื่อว่านี่เป็นเพราะเซลล์ CAR-T ไวต่อการรับสัญญาณในปริมาณที่มากเกินไป ซึ่งทำให้พวกมันหมดแรงก่อนที่จะสามารถกำจัดเนื้องอกที่เป็นของแข็งได้ นอกจากนี้ ตรงกันข้ามกับมะเร็งเม็ดเลือด การระบุเป้าหมายระดับโมเลกุลบนก้อนเนื้องอกที่เป็นของแข็งทำได้ยาก เป้าหมายระดับโมเลกุลเหล่านี้ต้องปรากฏบนเซลล์มะเร็งเท่านั้น ไม่ใช่บนเนื้อเยื่อปกติเพื่อให้เป็นทางเลือกในการรักษาที่มีประสิทธิภาพ
นักวิจัยที่สแตนฟอร์ดได้คิดค้นการบำบัดด้วยเซลล์ CAR-T ที่เรียกว่า SNIP CAR-T การบำบัดนี้เปิดใช้งานโดยการใช้ยารักษาโรคตับอักเสบชนิดรับประทานที่สำนักงานคณะกรรมการอาหารและยาได้ให้ไฟเขียวสำหรับใช้ในมนุษย์แล้ว (เซลล์ SNIP CAR-T ไม่ทำงานหากไม่ได้รับยา)
ผู้ป่วยที่มีความเสี่ยงต่อการมีอาการไม่พึงประสงค์ต่อเซลล์ดัดแปลงพันธุกรรมจะได้รับการคุ้มครองโดยกลไกป้องกันความล้มเหลวที่เรียกว่าความสามารถในการใช้ยาเพื่อปรับระดับกิจกรรมของเซลล์หลังจากที่ได้ส่งกลับเข้าสู่ผู้ป่วยแล้ว นักวิจัยยังพบว่าเซลล์ CAR-T ที่ดัดแปลงนั้นมีประสิทธิภาพในการต่อสู้กับมะเร็งที่เป็นของแข็งในหนูทดลองอย่างมีนัยสำคัญ พวกเขาตั้งทฤษฎีว่าอาจเป็นกรณีนี้เนื่องจากเซลล์มีช่วงเวลาพักสั้น ๆ และซ้ำ ๆ ในขณะที่ยาประจำวันถูกเผาผลาญในร่างกายของสัตว์
Crystal Mackall, MD, ศาสตราจารย์ครอบครัว Ernest และ Amelia Gallo รวมทั้งศาสตราจารย์ด้านกุมารเวชศาสตร์และการแพทย์กล่าวว่าพวกเขาได้พัฒนาการบำบัดด้วย CAR-T ที่ "ควบคุมระยะไกล" ซึ่งสามารถปรับแต่งได้สำหรับผู้ป่วยแต่ละราย "เซลล์ CAR-T ที่ดัดแปลงพันธุกรรมเหล่านี้ไม่เพียงแต่ปลอดภัยเท่านั้น แต่ยังมีประสิทธิภาพและหลากหลายกว่าเซลล์ CAR-T ที่พัฒนาขึ้นในขั้นต้น มันเป็นระบบที่ค่อนข้างไฮเทคในทุกสิ่ง”
Mackall เป็นผู้เขียนอาวุโสของการศึกษานี้ และเผยแพร่ทางออนไลน์เมื่อวันที่ 27 เมษายนในวารสาร Cell ผู้เขียนหลักของการศึกษาคือ Louai Labanieh ซึ่งเป็นนักศึกษาระดับบัณฑิตศึกษา
Labanieh กล่าวว่า "ฉันรู้สึกประหลาดใจกับระดับที่เซลล์ SNIP CAR-T ดีกว่าการบำบัดด้วย CAR-T แบบเดิม" "เซลล์ SNIP CAR-T สามารถรักษาหนูที่มีเนื้องอกในกระดูกและระบบประสาทได้อย่างสมบูรณ์" ตรงกันข้ามกับการรักษาแบบเดิมของ CAR-T ซึ่งเป็นความล้มเหลวโดยสิ้นเชิง
เนื่องจากองค์การอาหารและยาได้ให้พรแก่ยารับประทานที่กระตุ้นการทำงานของเซลล์ SNIP CAR-T แล้ว นักวิจัยจึงมองโลกในแง่ดีว่าพวกเขาจะสามารถเริ่มการทดลองทางคลินิกในผู้ที่มีเนื้องอกที่เป็นก้อนได้ภายใน 24 เดือนข้างหน้า
ทำให้เซลล์ภูมิคุ้มกันทำงาน
เซลล์ CAR-T เป็นเซลล์ภูมิคุ้มกันที่เรียกว่าเซลล์ T ที่รวบรวมจากผู้ป่วยและดัดแปลงพันธุกรรมในห้องปฏิบัติการเพื่อตรวจจับและโจมตีเซลล์มะเร็งที่มีโมเลกุลเฉพาะบนพื้นผิว จากนั้นเซลล์เหล่านี้จะถูกใช้เพื่อสร้างเซลล์ CAR-T เซลล์ CAR-T สามารถใช้รักษาผู้ป่วยได้ หลังจากนั้นแอนติเจนจะถูกนำกลับเข้าสู่ตัวผู้ป่วยเพื่อต่อสู้กับโรค เมื่อตัวรับบนเซลล์ CAR-T จับกับเป้าหมายบนเซลล์มะเร็ง มันจะกระตุ้นปฏิกิริยาลูกโซ่ภายในเซลล์ CAR-T ที่ส่งสัญญาณไปยังเซลล์เพื่อฆ่าเซลล์มะเร็ง
สำนักงานคณะกรรมการอาหารและยา (FDA) ได้อนุมัติเบื้องต้นสำหรับการใช้เซลล์บำบัด CAR-T ในปี 2017 สำหรับการรักษามะเร็งเม็ดเลือดขาวชนิดเฉียบพลันชนิดลิมโฟบลาสติกในเด็กและผู้ใหญ่ ตั้งแต่นั้นมา ยานี้ยังได้รับการอนุมัติให้ใช้ในผู้ใหญ่ที่เป็นมะเร็งเม็ดเลือดรูปแบบอื่นๆ เช่น มัลติเพิล มัยอิโลมา และมะเร็งต่อมน้ำเหลืองอีก 19-XNUMX ชนิดที่แตกต่างกัน ขณะนี้นักวิจัยกำลังทดสอบเซลล์ CAR-T ที่จดจำโมเลกุลอื่นหรือสองเป้าหมายของโมเลกุลแทนที่จะเป็นหนึ่งเดียว รูปแบบดั้งเดิมของการบำบัดมีเป้าหมายที่โมเลกุลบนพื้นผิวของเซลล์มะเร็งที่เรียกว่า CDXNUMX
เป้าหมายของ Labanieh คือการออกแบบระบบ CAR-T ที่เมื่อย้ายเซลล์กลับเข้าสู่ผู้ป่วยแล้ว สามารถตรวจสอบและปรับเปลี่ยนได้ง่าย เขาทำเช่นนี้โดยแนะนำโปรตีนจากไวรัสที่เรียกว่าโปรตีเอสเข้าไปในเซลล์ CAR-T ตัวรับ CAR-T ซึ่งอยู่ที่ด้านไซโตพลาสซึมของเยื่อหุ้มเซลล์ ถูกแยกออกโดยโปรตีเอส ซึ่งจะบล็อกการส่งสัญญาณน้ำตกที่เริ่มต้นกิจกรรมการฆ่าของเซลล์ โปรตีเอสสามารถทำให้ไม่ทำงานได้โดยใช้ยา grazoprevir ซึ่งได้รับอนุญาตให้ใช้ในการรักษาโรคไวรัสตับอักเสบซี เซลล์จะอยู่เฉยๆเมื่อไม่มียา แต่ทันทีที่ยามี เซลล์เหล่านี้จะออกฤทธิ์และเริ่มกำจัดมะเร็ง เซลล์จากร่างกาย
ในกรณีที่ไม่มี grazoprevir Labanieh และเพื่อนร่วมงานของเขาได้แสดงให้เห็นว่าเซลล์ SNIP CAR-T ไม่ทำงานในหนูทดลอง ในทางกลับกัน โปรตีเอสสามารถยับยั้งได้ และเซลล์ SNIP CAR-T สามารถกระตุ้นได้เมื่อให้ grazoprevir แก่หนูโดยทางปาก ในรูปแบบเมาส์ที่มีความเป็นพิษถึงตายที่เกิดจาก CAR-T หนูที่ได้รับการรักษาด้วยเซลล์ SNIP CAR-T สามารถฟื้นตัวได้หลังจากหยุดการรักษาด้วย grazoprevir นี่แสดงให้เห็นว่าระบบมีศักยภาพที่จะทำหน้าที่เป็นทางเลือกที่ปลอดภัยกว่าสำหรับผู้ป่วยมากกว่าการบำบัดด้วย CAR-T แบบเดิม
ตามคำกล่าวของ Labanieh "ความพยายามก่อนหน้านี้ในการสร้างเซลล์ CAR-T ที่ควบคุมด้วยยาได้ทำให้เกิดระบบที่จู้จี้จุกจิกหรือรั่วไหลมาก" นี่เป็นครั้งแรกที่เราสามารถปรับกิจกรรมของพวกเขาให้อยู่ในระดับที่เฉพาะเจาะจงได้
นอกจากนี้ Mackall ยังระบุด้วยว่า “เมื่อระบบ SNIP CAR-T ที่มี grazoprevir เต็มขนาดเปิดอยู่ ระบบจะทำงานเต็มกำลัง” “และเมื่อ grazoprevir หายไป จะไม่มีการรักษาอีกต่อไป นี่เป็นสิ่งสำคัญอย่างยิ่งสำหรับผู้ป่วยที่เป็นโรคพิษสุราเรื้อรัง เรามีความสามารถในการหยุดเซลล์จากการสืบพันธุ์ซึ่งจะทำให้ผู้ป่วยมีเวลาดีขึ้น สวิตช์ความปลอดภัยอื่นๆ ส่วนใหญ่มีจุดประสงค์เพื่อกำจัดเซลล์ CAR-T ทั้งหมดหรือปิดอย่างถาวร เป็นไปได้ว่าผู้ป่วยจะผ่านการรักษาได้ แต่จะไม่มีทางรักษาให้หายจากมะเร็งได้
การรักษาเนื้องอกที่เป็นของแข็ง
เมื่อนักวิจัยทดสอบความสามารถของเซลล์ SNIP CAR-T ในการต่อสู้กับก้อนมะเร็งในหนูทดลอง พวกเขาพบว่ามีประสิทธิภาพมากกว่าการรักษาด้วย CAR-T ทั่วไป ในหลายกรณี นักวิจัยสามารถรักษาหนูที่เป็นมะเร็งสมองที่เรียกว่าเมดัลโลบลาสโตมาหรือมะเร็งกระดูกที่เรียกว่าออสทีโอซาร์โคมา
พวกเขายังค้นพบโดยไม่คาดคิดว่าการปรับปริมาณของ grazoprevir ทำให้เซลล์ CAR-T มีการเลือกปฏิบัติมากขึ้น โดยชี้นำกิจกรรมการฆ่าของพวกเขาไปยังเซลล์มะเร็งที่มีระดับโมเลกุลเป้าหมายในระดับสูง ในขณะที่ประหยัดเนื้อเยื่อปกติที่มีระดับโมเลกุลเดียวกันต่ำกว่า นี่เป็นการค้นพบที่สำคัญเนื่องจากอธิบายว่าเซลล์ CAR-T สามารถแยกแยะระหว่างเซลล์มะเร็งและเนื้อเยื่อปกติได้อย่างไร ตามที่นักวิจัย ความสามารถของวิศวกรรมเซลล์ CAR-T ในการจดจำโมเลกุลเป้าหมายที่มีอยู่ในเซลล์ที่มีสุขภาพดีมีศักยภาพที่จะปรับปรุงความสามารถในการต่อสู้กับเนื้องอกของมนุษย์อย่างมีนัยสำคัญ
Mackall กำหนดความเป็นไปได้นี้ว่าเป็น "ความเป็นไปได้ที่น่าสนใจจริงๆ" “ถ้าเราสามารถลดการทำงานของเซลล์ SNIP CAR-T ได้ง่ายๆ เพียงปรับขนาดยา grazoprevir เราก็จะสามารถกำหนดวิธีการรักษาสำหรับผู้ป่วยแต่ละรายได้อย่างแม่นยำมาก สิ่งนี้จะป้องกันความเป็นพิษหรือขับเซลล์ CAR-T เพื่อฆ่าเซลล์มะเร็งมากกว่าเนื้อเยื่อปกติ เราเชื่อว่าการรักษาโรคมะเร็งนี้เป็นของคนรุ่นต่อไป และจะปฏิวัติสนามเซลล์ CAR-T
ผู้เขียนคนอื่นๆ จาก Stanford ได้แก่ Robbie Majzner, MD, ผู้ช่วยศาสตราจารย์ด้านกุมารเวชศาสตร์; นักวิชาการดุษฎีบัณฑิต Dorota Klysz และ Sean Yamada-Hunter, PhD; นักวิทยาศาสตร์การวิจัยอาวุโสชื่อ Elena Sotillo, PhD; นักวิจัยด้านวิทยาศาสตร์เพื่อชีวิต Chris Fisher, Kaithlen Pacheco, Meena Malipatlolla, Johanna Theruvath และ Peng Xu, MD, PhD; Jose Vilches-Moure, DVM, ปริญญาเอก,
This study was made possible with funding from the National Institutes of Health (grants U54 CA232568-01, DP2 CA272092, and U01CA260852), the National Science Foundation, Stand Up 2 Cancer, the Parker Institute for Cancer Immunotherapy, Lyell Immunopharma, the Virginia and D.K. Ludwig Fund for Cancer Research, the Cancer Research Institute, German Cancer Aid, and others.
ในส่วนที่เกี่ยวข้องกับการศึกษานี้ Labanieh, Mackall, Majzner และ Lin ล้วนถูกระบุว่าเป็นผู้ประดิษฐ์ร่วมในสิทธิบัตร Mackall เป็นหนึ่งในผู้ร่วมก่อตั้งบริษัทสามแห่งที่กำลังพัฒนาวิธีการรักษาด้วย CAR-T บริษัทเหล่านี้ได้แก่ Lyell Immunopharma, Syncopation Life Sciences และ Link Cell Therapies Labanieh เป็นที่ปรึกษาให้กับ Syncopation Life Sciences นอกเหนือจากการเป็นผู้ร่วมก่อตั้งบริษัท Labanieh, Majzner, Sotillo และ Weber เป็นที่ปรึกษาให้กับ Lyell Immunopharma รวมถึงผู้ถือหุ้นในบริษัท
ข้อมูลคลิก โปรดคลิกที่นี่เพื่ออ่านรายละเอียดเพิ่มเติม.
