การบำบัดด้วย CAR T-Cell คืออะไร ?
การบำบัดด้วย CAR T-Cell, whose full name is Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy,. This is a new type of cell therapy that has been used for many years, but has only been improved and used clinically in recent years. Similar to other immunotherapy, its basic principle is to use the patient’s own immune cells to clear cancer cells, but the difference is that this is a cell therapy, not a drug.
กระบวนการบำบัดด้วยคาร์ทีเซลล์
1: แยกเซลล์ภูมิคุ้มกัน T ออกจากผู้ป่วยมะเร็ง
2: การใช้เทคโนโลยีพันธุวิศวกรรมเพื่อเพิ่มแอนติบอดีที่จดจำได้ เนื้องอก cells and activates T cells to kill tumor cells at the same time, T cells instantly turn into tall CAR-T cells. It is no longer an ordinary T cell, it is a “terrorist” T cell with GPS navigation, ready to find cancer cells and launch suicide attacks at the same time!
3: In in vitro culture, a large number of CAR-T cells are expanded. Generally, a patient needs billions or even tens of billions of CAR-T cells (the larger the body size, the more cells are required).
4: เซลล์ CAR-T ที่ขยายจะถูกส่งกลับไปยังผู้ป่วย
5: ติดตามผู้ป่วยอย่างใกล้ชิดโดยเฉพาะปฏิกิริยารุนแรงของร่างกายเมื่อไม่กี่วันที่ผ่านมา (เหตุผลจะอธิบายในภายหลัง) และทำงานให้เสร็จ
ปรับปรุงกระบวนการผลิตเซลล์
วิธีผลิตเซลล์ CAR-T สากลเพื่อลดต้นทุนการผลิตถือเป็นความท้าทายอย่างยิ่ง วิธีหนึ่งที่เป็นไปได้คือการรับทีเซลล์จากผู้บริจาค กำจัดยีน HLA ของเซลล์ และแสดงโมเลกุล HLA ที่ไม่ใช่แบบคลาสสิกเพื่อป้องกันการจดจำเซลล์ที่อาศัยเซลล์นักฆ่าตามธรรมชาติและการสลายเซลล์ ด้วยเหตุนี้จึงผลิตผลิตภัณฑ์ทีเซลล์สากล นอกจากนี้ อาจไม่จำเป็นต้องรวมยีน CAR เข้ากับโครโมโซมของ T เซลล์ เนื่องจากการแสดงออกชั่วคราวของ CAR ที่ถ่ายด้วย RNA ยังใช้งานได้ในแบบจำลองสัตว์ เพื่อความปลอดภัยเพิ่มเติม แนะนำให้ใช้สื่อที่ปราศจากซีรั่ม
องค์การอาหารและยา (FDA) ได้พัฒนาและเผยแพร่ร่างแนวทางปฏิบัติสำหรับผลิตภัณฑ์เซลล์และยีนบำบัด ซึ่งหนึ่งในนั้นกำหนดให้ผู้ผลิตต้องพิจารณาตัวบ่งชี้กิจกรรมของเซลล์เหล่านี้หรือผลิตภัณฑ์บำบัดด้วยยีน สำหรับเซลล์ T ดัดแปลงพันธุกรรม มีหลายปัจจัยที่อาจเกี่ยวข้องกับกิจกรรม รวมถึงพาหะของยีน เงื่อนไขการเพาะเลี้ยง โครงสร้าง CAR ชนิดเซลล์ และสัดส่วนของชนิดเซลล์ ปัจจุบันตัวบ่งชี้กิจกรรมที่ง่ายที่สุดคือจำนวน CAR + เซลล์ อย่างไรก็ตาม ชนิดของเซลล์ที่แน่นอนอาจมีความสำคัญเท่าเทียมกันสำหรับกิจกรรม ตัวอย่างเช่น การอยู่รอดในระยะยาวของเซลล์หน่วยความจำส่วนกลาง เซลล์ CD8 + อาจเป็นตัวบ่งชี้ถึงกิจกรรม ปัจจุบันนักวิจัยส่วนใหญ่มุ่งเน้นไปที่เซลล์ T ที่ได้จากเลือดส่วนปลาย นักวิจัยบางคนใช้ CAR รุ่นที่สองในการแปลงเซลล์นักฆ่าตามธรรมชาติ
คุณอาจต้องการอ่าน: การบำบัดด้วย CAR T-Cell ในอินเดีย
ข้อดีของการบำบัดด้วย CAR T-Cell สำหรับการรักษามะเร็งทางโลหิตวิทยา
ในช่วงห้าปีที่ผ่านมา ประสิทธิภาพที่ยอดเยี่ยมของ CAR-T ได้กลายเป็นหัวข้อข่าวของสถาบันการวิจัยบางแห่งอย่างต่อเนื่อง เนื่องจากมีการแสดงออกของแอนติเจนจำนวนมากบนเยื่อหุ้มเซลล์เม็ดเลือด และค่อนข้างง่ายที่จะได้รับเม็ดเลือดขาวและทีเซลล์ซึ่งเป็นที่อยู่ตามธรรมชาติของอวัยวะของเลือด (เช่น เลือด ไขกระดูก และต่อมน้ำเหลือง) เซลล์ CAR-T จึงถูกนำมาใช้เพื่อรักษาเป็นครั้งแรก มะเร็งเม็ดเลือดขาวชนิดร้าย ประหลาดใจ
CAR-T cells are also the most used clinical trials for hematological malignancies. The results of these clinical trials indicate several key factors that may affect the efficacy of CAR-T cell therapy. For example, although all diseases can express CD19, โรคมะเร็งเม็ดเลือดขาวเม็ดเลือดขาวชนิดเฉียบพลัน appears to have a higher response rate than chronic lymphocytic leukemia or indolent lymphoma. The reasons may include patients with lymphoma have T cell defects, tumor microenvironment inhibition, previous treatment, the patient’s age and T cell activity and components (such as the ratio of CD4: CD8, the content of regulatory T cells). The tumor microenvironment may also affect the function of CAR-T cells to dissolve tumor cells. By analyzing CAR-T cells isolated from tumor tissue, they found that they express PD-1, so the therapeutic effect may be affected by PD-L1. Checkpoint blocking technology can increase T cell viability. Application of lymphatic attrition and injection of lymphokines can support the in vivo expansion and survival of imported T cells.
สิ่งสำคัญคือต้องเข้าใจลักษณะสำคัญของการทำงานของเซลล์ CAR-T การแสดงออกของ CAR บนผิวเซลล์มีความสำคัญอย่างไม่ต้องสงสัย ประการที่สอง ต้องตรวจพบเซลล์ CAR-T ที่เพียงพอในเลือดหลังการปลูกถ่าย สามารถตรวจจับเซลล์ CAR-T ได้โดยปฏิกิริยาลูกโซ่โพลิเมอเรสและโฟลไซโตเมตรี ยังไม่ชัดเจนว่าต้องใช้ปริมาณเซลล์ CAR-T ขั้นต่ำเท่าไรจึงจะได้ผล หากเซลล์ CAR-T สามารถขยายได้อย่างมีประสิทธิภาพในร่างกาย เซลล์ CAR-T จำนวนเล็กน้อยก็ยังสามารถให้ผลที่ดีได้ ในมุมมองของความซับซ้อนของการผลิตเซลล์ CAR-T มันเป็นเรื่องที่น่าสนใจมากที่จะสามารถบรรลุผลการรักษาโดยใช้ปริมาณเซลล์ที่ต่ำ ไม่ต้องสงสัยเลยว่าเซลล์ที่นำเข้าจะต้องอยู่รอดได้นานพอสมควร จากจลนพลศาสตร์ของการกวาดล้างเซลล์เนื้องอกที่ได้รับการสังเกต เซลล์ที่ปลูกถ่ายจำเป็นต้องอยู่รอดในร่างกายเป็นเวลาอย่างน้อยหลายเดือน ในทางกลับกัน หากใช้เซลล์ CAR-T เป็นการบำบัดระยะเปลี่ยนผ่านสำหรับการปลูกถ่ายไขกระดูกเท่านั้น ก็อาจต้องใช้เวลาเพียงไม่กี่สัปดาห์ ไม่มีการศึกษาทางคลินิกแบบสุ่มเพื่อพิสูจน์ว่าเซลล์ CAR-T สามารถทดแทนการปลูกถ่ายไขกระดูกได้ แต่อย่างน้อยผู้ป่วยที่ไม่เหมาะกับการปลูกถ่ายไขกระดูกก็สามารถรับการปลูกถ่ายเซลล์ CAR-T ได้
Toxicity and adverse reactions mainly include cytokine release syndrome, macrophage activation syndrome, hemophilic โรคมะเร็งต่อมน้ำเหลือง and B cell hypoplasia. กลุ่มอาการปล่อยไซโตไคน์ is often accompanied by high levels of IL-6 secretion and leads to macrophage activation syndrome. Although it can be clearly assumed that CAR-T cells can directly kill tumor cells, it is not completely clear which cells produce a large number of cytokines, especially IL-6 (a key factor for toxic response). It is also unclear whether general immunosuppression of anti-cytokine antibodies or steroid hormones can affect anti-tumor responses. IL-6 may be produced by dead B cells, dead tumor cells, or macrophages recruited to lyse tumor cells. It is still unclear whether the severity of cytokine release syndrome or macrophage activation syndrome is related to the anti-tumor effect. The relatively rare adverse reactions include slow response, epilepsy, aphasia, changes in mental state, etc. These are reversible. Macrophage activation syndrome is often associated with neurological toxicity. B cell hypoplasia is the expected result of CD-19 การรักษาด้วยการกำหนดเป้ and can be used as an indicator of the survival and effectiveness of CD-19 targeted CAR-T cells in vivo. B cell hypoplas
ia สามารถฉีดด้วย glycinin เป็นการรักษาเสริม ภาวะ B-cell hypoplasia ที่เกิดขึ้นอย่างต่อเนื่อง แม้จะมีการรักษาทดแทน ก็อาจนำไปสู่ความเสี่ยงในการติดเชื้อที่เพิ่มขึ้นได้ เซลล์ B สามารถฟื้นตัวได้หลังจากที่เซลล์ CAR-T หายไปในร่างกาย ดังนั้น ผู้ป่วยจึงสามารถรับเซลล์ CAR-T ได้อีกครั้ง เมื่อมีผู้ป่วยจำนวนมากขึ้นที่ได้รับการบำบัดด้วยเซลล์ CAR-T การวิจัยทางคลินิกควรมุ่งเน้นไปที่การศึกษาปฏิกิริยาที่เป็นพิษและวิธีการจัดการ รวมถึงการปิดกั้นไซโตไคน์ สเตียรอยด์ และระยะเวลาและปริมาณที่เหมาะสมของการเสริมโปรตีนภูมิคุ้มกัน
เนื่องจากความเป็นพิษที่สำคัญของเซลล์ CAR-T นักวิจัยยังได้ลองใช้กลยุทธ์ในการรวมยีนการฆ่าตัวตายในเซลล์หรือปิดการแสดงออกของยีน อย่างไรก็ตาม ยังคงเป็นเรื่องยากที่จะรวมระบบยีนการฆ่าตัวตายเข้ากับเซลล์ CAR-T ทั้งหมด เนื่องจากระบบยีนการฆ่าตัวตายจำนวนมากนั้นสร้างภูมิคุ้มกัน (เช่น ไวรัสเริมที่แสดงไทมัสไคเนส) หรือยากระตุ้นการฆ่าตัวตายควรฉีดเข้าเส้นเลือดดำ นอกจากนี้ T-cell homing สามารถเปลี่ยนแปลงได้โดยการแสดงออกชั่วคราวของตัวรับคีโมไคน์หรือการปิดล้อมทางเภสัชวิทยาของตัวรับคีโมไคน์สามารถใช้เป็นกลยุทธ์ในการเพิ่มประสิทธิภาพและลดความเป็นพิษได้
โอกาสที่น่าตื่นเต้นของการบำบัดด้วย CAR T-Cell
There are two main obstacles in expanding the application of CAR-T cells beyond B-cell malignancies: finding new targets and mass production. Potentially promising targets include CD30 (for the treatment of Hodgkin’s disease and เชื้อราไมโคซิส), immunoglobulin Gκ light chain (for the treatment of B-cell leukocytes), CD33 and Lewis-Y (acute myeloid leukemia), CD123 and CD44v6 (Acute myeloid leukemia and myeloma), CD19 (B cells), CD23, and ROR1 (chronic lymphocytic leukemia). New targets under study include BCMA, CD70, CD74, CD138 and CS1 (see table below). Currently, pharmaceutical companies, biotechnology companies, universities, and cooperative organizations are conducting CAR-T cell research. This is an exciting period for the treatment of all hematological malignancies; ten years ago, few people expected that the hope of modifying gene therapy would be realized by CAR-T cells for the treatment of hematological malignancies.
มะเร็งแฟกซ์ เป็นเว็บไซต์ในประเทศแห่งแรกที่ดำเนินการให้คำปรึกษาด้านการวินิจฉัยและรักษาโรคมะเร็งทั่วโลก โดยร่วมมือกับสถาบันวินิจฉัยและรักษามะเร็งทั่วโลกมากกว่า 30 แห่ง และผู้เชี่ยวชาญมากกว่า 300 คนทั้งในประเทศและต่างประเทศเพื่อให้คำปรึกษาและให้คำปรึกษาด้านเนื้องอกวิทยาสำหรับผู้ป่วยในประเทศ เพื่อช่วยให้ผู้ป่วยได้รับการตรวจทางพันธุกรรม ยา เทคโนโลยี และการทดลองทางคลินิกที่ทันสมัยที่สุด ได้รับมาตรฐานและเป็นรายบุคคล
