ยาที่มีความแม่นยำสำหรับมะเร็งปอด

ปัญหามะเร็งปอด

Perhaps it is because of the direct feeling of the respiratory system. As the haze continues, we feel more and more people suffering from lung cancer around us. Indeed, lung cancer is the fastest growing malignant tumor in the world. The incidence and mortality of โรคมะเร็งปอด เป็นอันดับหนึ่งในบรรดาผู้ชาย และอุบัติการณ์และการตายของผู้หญิงเป็นอันดับสอง วันที่ 17 พฤศจิกายนของทุกปีเป็น "วันมะเร็งปอดสากล" และปี 2015 เป็น "ปีแห่งการแพทย์ที่แม่นยำ" เราหวังว่าในวันพิเศษนี้ เราจะส่งต่อความรู้เกี่ยวกับมะเร็งปอดให้กับผู้ป่วยมะเร็งปอดรอบตัวเรามากขึ้น: มะเร็งปอดไม่ใช่โรคที่รักษาไม่หาย การป้องกันทางวิทยาศาสตร์และการรักษามะเร็งปอด โดยเริ่มจากการทำความเข้าใจมะเร็งปอด

สาเหตุของโรคมะเร็งปอด

สาเหตุหลักของมะเร็งปอด ได้แก่ การสูบบุหรี่มลภาวะต่อสิ่งแวดล้อมการสัมผัสจากอาชีพโรคปอดเรื้อรังและความอ่อนแอทางพันธุกรรม การสูบบุหรี่เป็นปัจจัยเสี่ยงอันดับแรกที่ทำให้เกิดมะเร็งปอด มะเร็งปอดมากกว่า 80% เกิดจากการสูบบุหรี่และผู้สูบบุหรี่มีแนวโน้มที่จะเป็นมะเร็งปอดมากกว่าผู้ที่ไม่สูบบุหรี่ถึง 10 เท่า ผู้หญิงที่ไม่สูบบุหรี่จะมีความเสี่ยงในการเป็นมะเร็งปอดเพิ่มขึ้น 30% เนื่องจากสามีสูบบุหรี่ โดยเฉพาะกลุ่มประชากร“ 20 คน” 20 คนนั่นคือผู้ที่สูบบุหรี่มานานกว่า 20 ปีผู้ที่เริ่มสูบบุหรี่ก่อนอายุ 20 ปีและผู้ที่สูบบุหรี่มากกว่า XNUMX มวนต่อวันล้วนเป็นกลุ่มที่มีความเสี่ยงสูง สำหรับมะเร็งปอด เนื่องจากมีผู้สูบบุหรี่จำนวนมากในอินเดียอุบัติการณ์ของมะเร็งปอดที่นี่จึงสูงมาก

ปัจจัยด้านสิ่งแวดล้อมเช่นการสูบบุหรี่การสัมผัสกับอาชีพและมลภาวะต่อสิ่งแวดล้อมจะมี“ ความสามารถในการก่อโรค” ที่แตกต่างกันสำหรับผู้ที่มีภูมิหลังทางพันธุกรรมที่แตกต่างกัน ตัวอย่างเช่นบางคนเป็นไปตามเงื่อนไข“ สาม 20” แต่จะไม่เป็นมะเร็งปอดในขณะที่บางคนเป็นมะเร็งปอด พันธุกรรมเรียกความแตกต่างนี้ว่า "ความอ่อนแอทางพันธุกรรม"

ความอ่อนแอของมะเร็งปอด

ความอ่อนแอทางพันธุกรรมหมายความว่าเนื่องจากอิทธิพลของปัจจัยทางพันธุกรรมหรือความบกพร่องทางพันธุกรรมบางอย่างทำให้มีลักษณะที่เสี่ยงต่อการเกิดโรคบางชนิด ดังที่กล่าวไว้ข้างต้นเมื่อคนต่างกันสูบบุหรี่ในปริมาณเท่ากันบางคนจะเกิดมะเร็งปอดและบางคนไม่เป็นมะเร็งปอด สิ่งนี้อาจพิจารณาได้จากความอ่อนแอทางพันธุกรรม ความอ่อนแอทางพันธุกรรมของมะเร็งปอดเป็นอีกสาขาหนึ่งที่สำคัญในการวิจัยมะเร็งปอด แม้ว่ามะเร็งปอดส่วนใหญ่จะไม่เกี่ยวข้องกับปัจจัยทางพันธุกรรมโดยตรงยกเว้นมะเร็งปอดบางชนิดในครอบครัว แต่ด้วยวิธีการวิจัยของการวิเคราะห์ความสัมพันธ์ของจีโนมในวงกว้างนักวิทยาศาสตร์พบว่ายีนและตำแหน่งที่เกี่ยวข้องกับความอ่อนแอทางพันธุกรรมของมะเร็งปอด

ตระกูล cytochrome P450 เป็นเอนไซม์เมตาโบลิซึมที่สำคัญซึ่งเกี่ยวข้องกับการเผาผลาญของยาสำคัญหลายชนิด สมาชิกหลายคนในครอบครัว CYP1A1, CYP1B1, CYP2D6 และ CYP2A13 มียีนหลายตำแหน่งที่เกี่ยวข้องกับความเสี่ยงของมะเร็งปอด สิ่งนี้เกี่ยวข้องกับความสามารถในการเผาผลาญของสารเคมีที่เข้าสู่ร่างกายเช่นการสูบบุหรี่และมลพิษจากสิ่งแวดล้อม: คนที่มีความสามารถในการเผาผลาญไม่ดีอาจมีแนวโน้มที่จะสะสมสารต่างๆเช่นโพลีไซคลิกอะโรมาติกไฮโดรคาร์บอน (PAH) ซึ่งอาจทำให้เนื้อเยื่อปอดเสียหายได้

In addition, a cohort study of 5,739 patients with sporadic lung cancer and 5,848 healthy controls controlled the genetic susceptibility site at the rs2736100 (TERT) site on chromosome 5, and the TT genotype at this site was associated with a high incidence of lung cancer. TERT is a telomerase reverse transcriptase, under physiological conditions, it inhibits เนื้องอก production, but mutants may lose or reduce the function of the enzyme, thereby prone to tumors.

แน่นอนว่ายังมีการศึกษามากมายเกี่ยวกับความอ่อนแอทางพันธุกรรมที่เกี่ยวข้องกับมะเร็งปอดและนี่เป็นเพียงบางส่วน เป็นที่เชื่อกันว่าด้วยการวิจัยที่ลึกซึ้งยิ่งขึ้นจะมีการระบุยีนที่อ่อนแอต่อมะเร็งปอดมากขึ้นและความสัมพันธ์ระหว่างบริเวณที่บอบบางเหล่านี้กับมะเร็งปอดในที่สุดก็จะค่อยๆเปิดเผย

ยาที่มีความแม่นยำสำหรับมะเร็งปอด

“Precision medicine” is an emerging method of disease prevention and treatment, which is based on understanding the individual’s genes, environment and lifestyle. At present, precision medicine is the most mature, or the most effective, is มะเร็งปอดชนิดไม่ใช่เซลล์ขนาดเล็ก (NSCLC), which accounts for more than 80% of lung cancer. Surgery is still the most effective treatment, but it is only suitable for a small number of patients with non-localized metastases in NSCLC, and many patients will still relapse after surgery. In recent years, the role of epidermal growth factor receptor (EGFR) in the tumorigenesis of lung cancer and targeted therapy for EGFR are gradually being clinically recognized. Clinically reasonable screening of EGFR targeted therapy targets and determination of test results play an extremely important role in treatment The important role becomes the key to treatment. At the same time, KRAS and BRAF mutations and ALK gene rearrangement and the role of PD-L1 gene in lung cancer targeted therapy have also been gradually recognized clinically.

EGFR

Epidermal growth factor receptor (EGFR) และสมาชิกในครอบครัวมีบทบาทสำคัญในการก่อมะเร็งโดยควบคุมการแพร่กระจายของเซลล์การตายของเซลล์การย้ายถิ่นและการสร้างเนื้องอกในหลอดเลือด การเปลี่ยนแปลงของโมเลกุลการส่งสัญญาณ EGFR เกี่ยวข้องกับการเกิดและการพัฒนาของเนื้องอกมะเร็งต่างๆ แม้ว่ากลไกที่การกลายพันธุ์ของ EGFR ทำให้เกิดมะเร็งยังไม่เป็นที่เข้าใจ แต่ก็เป็นที่ชัดเจนว่าการกลายพันธุ์ของ EGFR สามารถเพิ่มการทำงานของโปรตีนไคเนสไทโรซีนได้

ในสหรัฐอเมริกาและเอเชียประมาณ 10% และ 35% ของผู้ป่วยที่เป็นมะเร็งปอดชนิดไม่ใช่เซลล์ขนาดเล็กมีการกลายพันธุ์ของ EGFR การกลายพันธุ์เหล่านี้ส่วนใหญ่เกิดขึ้นใน exons 18-21 ซึ่งประมาณ 90% ของการกลายพันธุ์คือ exon 19 การลบหรือ exons การกลายพันธุ์ของจุด Son 21 L858R การกลายพันธุ์เหล่านี้จะเพิ่มกิจกรรมไคเนสของ EGFR ซึ่งนำไปสู่การกระตุ้นเส้นทางการส่งสัญญาณดาวน์สตรีม ในกรณีส่วนใหญ่การกลายพันธุ์ของ EGFR มักมาพร้อมกับการกลายพันธุ์ประเภทอื่นหรือการจัดเรียงใหม่เช่นการกลายพันธุ์ KRAS และการจัดเรียงใหม่ของ ALK

At present, the molecular targeted drugs developed for EGFR are mainly divided into two categories: 1. Small molecule tyrosine kinase inhibitors (TKI), such as gefitinib and erlotinib, and icotinib independently developed in China , The three can inhibit the activity of tyrosine kinase in EGFR intracellular domain; 2. Monoclonal antibody drugs (mAb), such as cetuximab and panitumumab, both of which bind to the extracellular domain of EGFR, blocking depends on EGFR activation of the ligand. The above drugs block EGFR-mediated intracellular signaling pathways through intracellular and extracellular pathways, respectively, thereby inhibiting tumor cell growth and migration, promoting tumor cell apoptosis, and increasing chemotherapy sensitivity.

ครัส

RAS เป็นมะเร็งที่เกิดในเนื้องอกของมนุษย์ ยีนที่เกี่ยวข้องกับเนื้องอกของมนุษย์ในตระกูลยีน RAS ประกอบด้วย K-ras, H-ras และ N-ras ในหมู่พวกเขา K-ras (v-Ki-ras2 murine Kirsten ซาร์โคมา ไวรัส oncogene อัตราการกลายพันธุ์สูงสุดของ homologues คือ 17-25%; ในเวลาเดียวกัน ยีน K-ras ยังเป็นยีนที่ก่อให้เกิดมะเร็งด้วยความถี่ของการกลายพันธุ์สูงสุดในเนื้องอกทั้งหมด และประมาณ 10-20% ของเนื้องอกเกี่ยวข้องกับการกระตุ้นที่ผิดปกติของ K-ras สามารถควบคุมเส้นทางการเติบโตของเซลล์ เมื่อผิดปกติจะทำให้เซลล์เติบโตต่อไปและป้องกันการตายของเซลล์ซึ่งจะนำไปสู่มะเร็ง

โปรตีน K-ras ยังเป็นตัวควบคุมที่สำคัญในปลายน้ำของเส้นทางการส่งสัญญาณ EGFR หลังจากการกลายพันธุ์ของยีน K-ras มันจะอยู่ในสถานะเปิดใช้งานเสมอดังนั้นจึงไม่ได้รับผลกระทบจากสัญญาณต้นน้ำของ EGFR ในสถานะนี้การรักษาด้วยยาเป้าหมาย EGFR ไม่ถูกต้อง วิธีที่พบบ่อยที่สุดในการกลายพันธุ์ของสารก่อมะเร็งในยีน K-ras คือการกลายพันธุ์แบบจุดที่ codons 12, 13 และ 61 ที่จุดสิ้นสุดของ N และการกลายพันธุ์ของ codon 12 นั้นพบได้บ่อยที่สุด

บราฟ

BRAF (murine sarcoma filter toxin (v-raf) carcinogen homolog B1) เป็นที่ตั้งของยีน
ted downstream ของ KRAS ในวิถีการส่งสัญญาณ EGFR และเข้ารหัสไคเนสโปรตีนซีรีน / ธ รีโอนีนในเส้นทาง MAPK เอนไซม์ถ่ายทอดสัญญาณจาก RAS ไปยัง MEK1 / 2 และมีส่วนร่วมในการควบคุมเหตุการณ์ทางชีววิทยาต่างๆในเซลล์

กลุ่มวิจัยในและต่างประเทศรายงานว่า BRAF มีสัดส่วนการกลายพันธุ์ของมะเร็งปอดที่แตกต่างกัน การกลายพันธุ์เหล่านี้ส่วนใหญ่เกิดขึ้นในพื้นที่กระตุ้นของ exon 15 และประมาณ 92% ของพวกมันอยู่ที่นิวคลีโอไทด์ 1799 (การกลายพันธุ์ T เป็น A) ส่งผลให้มีการแทนที่กรดกลูตามิก (V600E) สำหรับวาลีนที่เข้ารหัส การกลายพันธุ์นี้สามารถทำให้ผู้ป่วยเกิดความต้านทานต่อยาแอนติบอดีเช่น cetuximab

Verofinil เป็นตัวยับยั้งไคเนสไคเนสที่ไม่ใช่ตัวรับซึ่งเลือกยับยั้งโปรตีน BRAF ซึ่งอยู่ที่ทางเข้าของทางเดิน MAPK / ERK ได้รับการอนุมัติสำหรับการรักษามะเร็ง เนื้องอกเป็นสารยับยั้งไทโรซีนไคเนสที่ได้รับการอนุมัติเป็นครั้งแรกสำหรับเนื้องอกที่มียีน BRAF (การกลายพันธุ์ V600E) การทดลองทางคลินิกแสดงให้เห็นว่ายานี้มีอัตราที่มีประสิทธิภาพ 42.9% สำหรับผู้ป่วยมะเร็งผิวหนังชนิดนี้ แต่โดยทั่วไปจะไม่ได้ผลสำหรับผู้ที่ไม่ได้รับการกลายพันธุ์

ALK

ALK (อะนาพลาสติก โรคมะเร็งต่อมน้ำเหลือง ไคเนส) ยีนเข้ารหัสรีเซพเตอร์ไทโรซีนไคเนสและเป็นของซูเปอร์แฟมิลีของตัวรับอินซูลิน โปรตีน ALK มีบทบาทสำคัญในการพัฒนาสมองและอาจส่งผลต่อระบบประสาทของเซลล์ประสาทบางชนิด FDA อนุมัติ ZYKADIA สำหรับผู้ป่วยมะเร็งปอดระยะลุกลามที่ไม่ใช่เซลล์ขนาดเล็กที่มีความก้าวหน้าในเชิงบวกของ ALK หรือไม่สามารถใช้ crizotinib ได้ และ crizotinib (XALKORI) ได้รับการอนุมัติจาก FDA สำหรับผู้ป่วยมะเร็งปอดชนิดเซลล์ไม่รุนแรงชนิด ALK ALK ที่จัดเรียงใหม่คิดเป็น 5% ของอุบัติการณ์ของ NSCLC ในปี 2010 วารสารการแพทย์นิวอิงแลนด์ รายงานว่า 82 จาก 1001 มะเร็งปอดเป็นยา ALK-positive โดยมีอัตราที่ได้ผล 60.8% ผู้ป่วย 347 คนที่มี ALK positive (รวมถึงความล้มเหลวของเคมีบำบัดที่ใช้แพลตตินั่ม) สุ่มรับ crizotinib และเคมีบำบัดทำให้สัดส่วนของการควบคุมเนื้องอกดีขึ้นอย่างมีนัยสำคัญ

การทดลองทางคลินิกแสดงให้เห็นว่าหลังจากใช้ ceritinib ในผู้ป่วย 180 รายที่เป็นมะเร็งปอดชนิดไม่ใช่เซลล์ขนาดเล็กที่ผสม ALK แล้ว 60% ของผู้ป่วยมีปฏิกิริยาต่อยาที่ได้ผลซึ่งในผู้ป่วย 121 รายที่เคยได้รับ crizotinib มีอัตราการตอบสนอง 55.4%, 59 ผู้ป่วยที่ไม่ได้รับการรักษามีอัตราการตอบสนอง 69.5% ยีน PD-L1 PDCD1 (Progammed cell death1, PD1) เข้ารหัสอิมมูโนโกลบูลินซูเปอร์แฟมิลี่ชนิดที่ 1 ซึ่งสัมพันธ์กับลิแกนด์ PD-L2, PD- การรวมกันของ L1 มีผลยับยั้งการกระตุ้นของเซลล์เม็ดเลือดขาวและเป็นสื่อกลางในเชิงลบ สัญญาณควบคุมของการตอบสนองของระบบภูมิคุ้มกันและทำให้เกิดการตายของเซลล์ T ต่อต้านเนื้องอก PD2 ยังสามารถควบคุมเซลล์ T เฉพาะของแอนติเจนในต่อมน้ำเหลืองโดยการควบคุมยีน Bcl-1 การสะสม มีบทบาทในการกำกับดูแลเฉพาะในการเกิดเนื้องอกการติดเชื้อไวรัสและโรคแพ้ภูมิตัวเอง PD1 และลิแกนด์ PD-L7 เป็นของโมเลกุลกระตุ้นร่วมของตระกูล B1 โมเลกุลนี้มีลักษณะการแสดงออกของเนื้อเยื่อที่กว้างและมีการแสดงออกสูงในเซลล์เนื้องอกบางเส้น การศึกษาหลายชิ้นแสดงให้เห็นว่าเกี่ยวข้องกับกลไกการหลบหนีภูมิคุ้มกันของเนื้องอก วิถีการส่งสัญญาณที่ไกล่เกลี่ยโดย PD1 และแกนด์ PD-LXNUMX กำลังกลายเป็นหนึ่งในวิธีการรักษาโรคทางคลินิกโดยการแทรกแซงทางภูมิคุ้มกัน

PD-L1

โมเลกุลของโปรตีนแทบไม่แสดงออกในเนื้อเยื่อปกติ แต่มีอยู่ทั่วไปบนพื้นผิวของมะเร็งปอดของมนุษย์ มะเร็งรังไข่, colon cancer, renal cancer and melanoma. Studies have speculated that it can make tumor cells have the magical ability to escape immune response. . By inhibiting PD1 or PD-L1 to activate the anti-tumor activity of T cells and maintain its ability to detect and attack cancer cells, it can provide new ideas for cancer treatment. More than 200 patients with different types of tumors were enrolled in two different clinical trials. The largest cohort samples included melanoma and non-small cell lung cancer (NSCLC) patients. Both trials reported surprisingly long-lasting response rates (6–17% in the anti-PDL1 group and 18–28% in the anti-PD1 group), especially for melanoma patients (17% and 28% in both groups) , And the incidence of drug-related adverse events is also low (9% and 14% for grade 3 and 4 drug-related adverse events, respectively). More importantly, in the anti-PD1 group, the response rate of tumor patients with positive PD-L1 expression was 36%. It is worth noting that the trial purpose and sustained response rate of NSCLC patients also meet the trial requirements, and such patients are known for their resistance to วัคซีนภูมิแพ้. นี่เป็นกลยุทธ์ภูมิคุ้มกันบำบัดที่ประสบความสำเร็จมากที่สุดสำหรับเนื้องอกทุกประเภท โดยมีอัตราการตอบสนองของเนื้องอกอย่างต่อเนื่องที่ 10-15%

ในขณะที่แนวคิดของยาที่แม่นยำยังคงก้าวหน้า คลินิกได้เริ่มใช้การกลายพันธุ์เพื่อแยกความแตกต่างของเนื้องอกแทนที่จะใช้แหล่งที่มาของเนื้อเยื่อ ตัวอย่างเช่น หากการกลายพันธุ์ของยีนที่เกี่ยวข้องกับ มะเร็งเต้านม พบยาเป้าหมายในมะเร็งปอด จากนั้นยารักษามะเร็งเต้านมนี้อาจใช้ในการรักษามะเร็งปอด สถาบันมะเร็งแห่งชาติ (NCI) ได้ริเริ่มการวิจัยทางคลินิกที่เกี่ยวข้อง (NCI-MATCH) ผมเชื่อว่าในอนาคตอันใกล้นี้แนวคิดนี้จะได้รับการฝึกฝนอย่างเต็มที่ในคลินิก

ป้องกันมะเร็งปอด

เพื่อป้องกันมะเร็งปอดในทางวิทยาศาสตร์นอกเหนือจากการปฏิเสธการสูบบุหรี่แบบใช้งานและแบบพาสซีฟการให้ความสำคัญกับการรักษาโรคปอดเรื้อรังการลดมลพิษทางอากาศในร่มและกลางแจ้งและการรักษาการระบายอากาศหลังการช่วยหายใจควรมีการตรวจคัดกรองทางการแพทย์เป็นประจำทุกปี ความนิยมนี้มีส่วนสำคัญในการตรวจหามะเร็งปอดในระยะเริ่มต้น สำหรับคนทั่วไปการเข้าใจภูมิหลังทางพันธุกรรมและการตระหนักรู้ในตนเองจะเป็นหลักประกันสำหรับชีวิตที่มีสุขภาพดี