ภูมิคุ้มกันบำบัดล่าสุดในการรักษามะเร็งตับ

มะเร็งตับ

ปัจจุบันมะเร็งตับเป็นสาเหตุอันดับที่ห้าของการเสียชีวิตจากโรคมะเร็งมากที่สุดในโลก ยารักษาทั่วร่างกายทางเลือกแรกในปัจจุบันส่วนใหญ่เป็นยา sorafenib แต่โดยปกติแล้วจะช่วยยืดอายุการรอดชีวิตโดยรวมได้เพียง 3 เดือนเท่านั้น และมีผลข้างเคียงที่ร้ายแรง

ในปี พ.ศ. 2010 การบำบัดด้วยภูมิคุ้มกันประสบความสำเร็จเป็นครั้งแรกในการรักษามะเร็งผิวหนัง ตั้งแต่นั้นมา บริษัทได้กำหนดเป้าหมายโมเลกุลกดภูมิคุ้มกัน PD-1, ลิแกนด์การตายของเซลล์ที่ตั้งโปรแกรมไว้ 1 (PD-L1) และแอนติเจนที่เกี่ยวข้องกับเซลล์เม็ดเลือดขาว T ลิมโฟไซต์ 4 (CTLA -4) ที่เป็นพิษต่อเซลล์ (CTLA -XNUMX) โมโนโคลนอลแอนติบอดีได้รับการอนุมัติให้แสดงรายการทีละรายการ ซึ่งทำลาย ผ่านป้อมปราการของเนื้องอกชนิดแข็งต่างๆ และนำประโยชน์มหาศาลในการอยู่รอดมาสู่ผู้ป่วยมะเร็งระยะลุกลาม รวมถึงมะเร็งเซลล์ตับ

ตัวอย่างเช่นข้อมูลจากสารยับยั้งด่านภูมิคุ้มกันระยะ I / II ของมะเร็งตับขั้นสูงแสดงให้เห็นว่าอัตราการตอบสนองตามวัตถุประสงค์ที่ทนทานสำหรับการใช้บรรทัดแรกและบรรทัดที่สองอยู่ที่ประมาณ 20% นอกจากนี้ยังมีการศึกษาทางคลินิกของ anti-PD-1 / anti-PD-L1 ร่วมกับโมเลกุลจุดตรวจอื่น ๆ นอกเหนือจากสารยับยั้งการตรวจภูมิคุ้มกันแล้วกลยุทธ์อื่น ๆ ในการใช้ระบบภูมิคุ้มกันรวมถึงการบำบัดด้วยเซลล์ CAR-T เซลล์ NK และวัคซีนเปปไทด์เพื่อต่อต้านแอนติเจนของมะเร็งเซลล์ตับได้เข้าสู่การศึกษาระยะที่ I / II ด้วย ด้านล่างนี้เราจะนำสต็อกสำหรับทุกคนอย่างเป็นระบบ

สารยับยั้งด่านภูมิคุ้มกัน

PD-1 และ PD-L1 / PD-L2

ด่านภูมิคุ้มกันคือโมเลกุลของเซลล์ผิว T ที่สามารถยับยั้งหรือกระตุ้นระบบภูมิคุ้มกันได้ ที่สำคัญพวกเขามีหน้าที่รับผิดชอบในการรักษาความอดทนของตนเองและป้องกันการตอบสนองภูมิคุ้มกันที่ไม่จำเป็นหรือมากเกินไป

On September 22, 2017, based on a 214-person Phase 2 clinical trial Checkmate-040, the US FDA approved the PD-1 antibody Opdivo for patients with advanced มะเร็งตับ ที่ดื้อยา NEXAVAR

On November 9, 2018, the US FDA approved the วัคซีนภูมิแพ้ drug pembrolizumab (Pembrolizumab, Keytruda) to treat patients with advanced liver cancer (hepatocellular carcinoma). It is suitable for patients with hepatocellular carcinoma who have previously been treated with too much Gemira (Sorafenib).

ขณะนี้การทดลองทางคลินิกหลายครั้งของการรักษาด้วยภูมิคุ้มกันต่อต้าน PD-1 / anti-PD-L1 กำลังอยู่ระหว่างดำเนินการ (Keynote-240, NCT02702401 และ Keynote-394, NCT03062358) เป็นการทดลองทางคลินิกสองระยะที่ XNUMX โดยเปรียบเทียบ keytruda เป็นการรักษาขั้นที่สองสำหรับผู้ป่วย HCC ขั้นสูงที่ได้รับยาหลอก

นอกจากนี้ยังมีการประเมินสารยับยั้งจุดตรวจภูมิคุ้มกันใหม่ ๆ Tislelizumab (anti-PD-1), camrelizumab (anti-PD-1) และ durvalumab (anti-PD-L1) เป็นอัตราการตอบสนองต่อการรักษาขั้นที่สอง

CTLA-4

CTLA-4 เป็นความคล้ายคลึงกันของ CD28 ที่แสดงบนเซลล์ T ที่เปิดใช้งาน ยับยั้งการกระตุ้นเซลล์ T โดยการแข่งขันเพื่อชิง CD7 ของลิแกนด์ B1-28 ซึ่งส่งสัญญาณภูมิคุ้มกันและส่งสัญญาณยับยั้งไปยังเซลล์ T

tremelimumab (tisimumab) เป็นแอนติบอดีต่อต้าน CTLA-4 เพียงชนิดเดียวที่ได้รับการทดสอบเป็นยาเดี่ยวหรือการบำบัดร่วมกันในการรักษา HCC ขั้นสูง การทดลองทางคลินิกนำร่องขนาดเล็กของผู้ป่วย viremia 20 รายที่มีไวรัสตับอักเสบซี (HCV) ที่เกี่ยวข้องกับ HCC แสดงให้เห็นว่าไม่เพียง แต่อัตราการตอบสนองบางส่วนของฤทธิ์ต้านมะเร็งคือ 17.6% แต่ยังแสดงให้เห็นฤทธิ์ต้านไวรัสและปริมาณไวรัสที่ลดลงอย่างมีนัยสำคัญ

ด่านยับยั้งอื่น ๆ และด่านภูมิคุ้มกัน

นอกจาก PD-1 / PD-L1 และ CTLA-4 แล้วยังมีตัวรับยับยั้งอื่น ๆ ได้แก่ T cell immunoglobulin mucin 3 (TIM-3) และ lymphocyte activation gene 3 (LAG-3) การทดลองที่รวมการรักษาด้วย anti-PD-1 / anti-PD-L1 กับยาที่กำหนดเป้าหมายไปที่ TIM-3 (NCT03099109) และ LAG-3 (NCT03005782 และ NCT01968109) กำลังดำเนินการอยู่

กลยุทธ์การบำบัดด้วยภูมิคุ้มกันแบบผสมผสานสำหรับมะเร็งตับระยะลุกลาม

แม้ว่าอัตราการตอบสนองของการรักษาแบบตัวแทนเดี่ยวด้วยสารยับยั้งจุดตรวจภูมิคุ้มกันจะเกินอัตราการตอบสนองของโซราเฟนิบไปมาก แต่โดยรวมแล้วก็ยังต่ำมาก (<20%) ดังนั้นในคลินิกเราจึงยังคงสำรวจกลยุทธ์เพื่อเพิ่มการตอบสนองของผู้ป่วยให้สูงสุด ตัวอย่างเช่นการรวมกันของสารยับยั้งจุดตรวจภูมิคุ้มกันกับสารยับยั้งจุดตรวจอื่น ๆ สารยับยั้งไคเนสโมเลกุลขนาดเล็กการรักษาอื่น ๆ ทั้งระบบและเฉพาะที่

การทดลองระยะ I / II ร่วมกันระหว่าง devarumab (durvalumab) และ temlimumab (tremelimumab) สำหรับมะเร็งตับระยะลุกลามพบว่ามีอัตราการตอบสนอง 20% โดยไม่มีเหตุการณ์ไม่พึงประสงค์ใด ๆ กำลังมีการคัดเลือกการศึกษาระยะที่ 03298451 (NCTXNUMX) ของชุดค่าผสมนี้สำหรับการรักษาขั้นแรก

การทำงานร่วมกันระหว่างสารยับยั้งจุดตรวจภูมิคุ้มกันและการรักษาเฉพาะที่ (รวมถึงการระเหย การฉายรังสี และการทำเคมีบำบัดในหลอดเลือดแดง (TACE)) กำลังอยู่ระหว่างการตรวจสอบ เนื้องอกที่มีปริมาณการกลายพันธุ์ต่ำและมีแอนติเจนใหม่น้อยกว่า โดยทั่วไปแล้วจะสร้างภูมิคุ้มกันได้น้อยกว่า และไม่มีการตอบสนอง / ต่ำ (หรือความต้านทานหลัก) ต่อสารยับยั้งจุดตรวจสอบ การรักษาเฉพาะที่และการฉายรังสีจะทำให้เกิดการอักเสบและผลิตแอนติเจนใหม่ๆ ที่ถูกปล่อยเข้าสู่กระแสเลือด ดังนั้น การรวมกันของสารยับยั้งจุดตรวจสอบและการบำบัดเฉพาะที่คาดว่าจะเพิ่มความไวต่อสารยับยั้งจุดตรวจ

ในการศึกษาเบื้องต้นของผู้ป่วย 32 รายใช้ temlimumab (tremelimumab) ร่วมกับการระเหยด้วยคลื่นความถี่วิทยุหรือ TACE ปฏิกิริยาบางส่วนพบได้ในผู้ป่วยมากถึง 25%

แผนกการแพทย์ของ Global Oncologist Network แสดงรายการการทดลองทางคลินิกในปัจจุบันของการใช้ยา monotherapy ตัวยับยั้งภูมิคุ้มกันและการบำบัดแบบผสมผสานในตารางต่อไปนี้เพื่อเป็นข้อมูลอ้างอิงของคุณ ผู้ที่ต้องการเข้าร่วมสามารถโทรติดต่อแผนกแพทย์เพื่อประเมินเบื้องต้น

การบำบัดด้วยเซลล์ภูมิคุ้มกัน

CAR-T เซลล์บำบัด

T cells engineered with chimeric antigen receptors (CAR) gain the ability to recognize certain antigens, which allows specific cells (including เนื้องอก cells) to be targeted. CAR-T-based therapy has successfully treated CD19-positive hematological malignancies, which paved the way for its application in solid tumors. In HCC, Glypican-3 (GPC3) is most commonly used as a target for CAR-T therapy and has significant antitumor activity both in vitro and in vivo. Second, alpha-fetoprotein (AFP), which is usually overexpressed in HCC, is also used as a target and has a potent anti-tumor response. There are currently at least 10 phase I / II clinical trials (almost all conducted in China) to study the application of CAR-T cells in advanced HCC.

การบำบัดด้วยเซลล์ NK

NK (natural killer cell, NK) เป็นเซลล์ภูมิคุ้มกันที่มีฤทธิ์ต้านมะเร็งได้ดีที่สุด สถานที่ที่ทรงพลังที่สุดคือสามารถนำสิ่งแปลกปลอมจากต่างดาว (การติดเชื้อไวรัสและแบคทีเรีย) ได้โดยตรงและรวดเร็วโดยไม่ต้องมีกระบวนการนำเสนอแอนติเจนและไม่มีคนอื่นรายงาน เซลล์เซลล์มะเร็งเซลล์ชรา ฯลฯ )

เซลล์ NK เช่น“ Molecular Patrol” จะตรวจตรากระแสเลือด เมื่อพบเซลล์แปลกปลอมหรือเซลล์กลายพันธุ์ที่สูญเสียการระบุตัวตน (เรียกว่า MHC) ตัวรับของเซลล์ NK จะส่งสัญญาณทันทีและรีบไปที่เยื่อหุ้มเซลล์เป้าหมาย กล่าวคือเซลล์ NK จะต้องอยู่แนวหน้าของการรบ ปล่อยอนุภาคที่เป็นพิษออกมาละลายเซลล์เป้าหมายอย่างรวดเร็วและทำให้เซลล์มะเร็งตายภายใน 5 นาที

ควรสังเกตว่าเซลล์ NK ซึ่งเป็นส่วนหลักของระบบภูมิคุ้มกันเป็นเซลล์ภูมิคุ้มกันที่มีค่ามากที่สุดในร่างกายมนุษย์ แต่พบได้น้อยมากในเลือดส่วนปลายของมนุษย์คิดเป็นเพียง 5% -10% ของเซลล์เม็ดเลือดขาว เซลล์คิดเป็น 30-50% ของลิมโฟไซต์ในตับของมนุษย์ เมื่อเทียบกับเซลล์ NK ที่หมุนเวียนเซลล์ NK ในตับมีลักษณะฟีโนไทป์และลักษณะการทำงานที่ไม่เหมือนใครซึ่งแสดงให้เห็นถึงความเป็นพิษต่อเซลล์ต่อเซลล์เนื้องอกที่สูงขึ้น ในระหว่างการเกิดมะเร็งตับสัดส่วนของเซลล์ NK และการทำงานของการผลิตไซโตไคน์ (interferon-γ) และการทำงานของเซลล์จะลดลง ดังนั้นการบำบัดที่เปิดใช้งานเซลล์ NK อีกครั้งและใช้เพื่อโจมตีเนื้องอกรวมถึง
ude chemoimmunotherapy และการปลูกถ่ายเซลล์ NK เป็นบุตรบุญธรรม ปัจจุบันมีการทดลองทางคลินิก 7 ระยะ I / II ที่ตรวจสอบการบำบัดด้วยภูมิคุ้มกันแบบใช้เซลล์ NK ในผู้ป่วย HCC ซึ่งส่วนใหญ่ใช้การถ่ายโอนเซลล์ NK แบบอัตโนมัติหรือแบบ allogeneic

วัคซีนเปปไทด์

Cancer peptide vaccine is the same as CAR-T cell immunotherapy. The most studied peptide vaccine for hepatocellular carcinoma is GPC3, because it is overexpressed in up to 80% of liver cancers (including early tumors), but not in normal tissues. It is very specific Target. In addition, its expression is associated with a poor prognosis.

การศึกษาระยะแรกของผู้ป่วย 33 รายที่เป็นโรค HCC ขั้นสูงโดยใช้วัคซีนเปปไทด์ GPC3 พบว่าสามารถทนต่อวัคซีนได้ดีผู้ป่วย 1 รายมีอาการทุเลาบางส่วน (3%) และผู้ป่วย 19 รายมีโรคคงที่ที่ 2 เดือน (58%) ผู้ป่วยร้อยละเก้าสิบมีการตอบสนองต่อเซลล์เม็ดเลือดขาว T cytotoxic หลังจากการเหนี่ยวนำด้วยวัคซีน GPC3 เฉพาะซึ่งสัมพันธ์กับการรอดชีวิตโดยรวม กำลังมีการสำรวจการใช้วัคซีนเปปไทด์ GPC3 ร่วมกับการรักษาอื่น ๆ

คำสำหรับผู้ป่วยมะเร็งตับ

เราได้เข้าสู่ยุคใหม่ในการรักษามะเร็งเซลล์ตับ ซึ่งกลยุทธ์ที่ใช้สารยับยั้งจุดตรวจภูมิคุ้มกันจะกลายเป็นพื้นฐานในไม่ช้า ไม่ว่าจะเป็นการรักษาด้วยวิธีเดียวหรือร่วมกับสารยับยั้งจุดตรวจและสารยับยั้งไคเนสอื่นๆ นอกจากนี้ การวิจัยและพัฒนาภูมิคุ้มกันบำบัดแบบใหม่ยังช่วยเพิ่มความหวังและทางเลือกในการรักษาให้กับผู้ป่วยขั้นสูงอีกด้วย เนื่องจากมีการทดลองทางคลินิกมากเกินไป จึงเป็นไปไม่ได้ที่จะแนะนำทีละรายการในบทความนี้