มีนาคม 2022: หลอดเลือดควรจะทำตัวเหมือนต้นไม้ เติมออกซิเจนเข้าไปในเนื้อเยื่อเพื่อให้พวกมันเติบโตและเซลล์ภูมิคุ้มกันจะกำจัดการติดเชื้อ ในทางกลับกันป่าสามารถเกิดเนื้องอกได้ เส้นเลือดขยายตัวอย่างรวดเร็วและนูนและบิดเป็นมุมแหลม ทำให้แยกแยะระหว่างเส้นเลือดดำกับหลอดเลือดแดงได้ยาก มันเริ่มคล้ายกับพื้นรากที่มีตะปุ่มตะป่ำแทนที่จะเป็นป่า แพทย์คนหนึ่งอธิบายว่ามันเป็น "เขาวงกตที่วุ่นวาย"
ความโกลาหลเป็นคุณธรรมสำหรับมะเร็ง พื้นรากที่เป็นตะปุ่มตะป่ำนั้นช่วยปกป้องเนื้องอกที่เป็นของแข็งจากเซลล์ภูมิคุ้มกัน และขัดขวางความพยายามที่ยิ่งใหญ่ที่สุดของนักวิทยาศาสตร์ด้านยาในช่วงไม่กี่ปีที่ผ่านมาในการออกแบบยาที่จะกระตุ้นระบบภูมิคุ้มกันและนำมันไปสู่เนื้องอก
ในทางกลับกัน นักวิจัยจากมหาวิทยาลัยเพนซิลเวเนีย เชื่อว่าพวกเขาอาจค้นพบวิธีรักษา ซึ่งเป็นวิธีในการปรับรูปร่างของหลอดเลือดแดง ผู้เชี่ยวชาญเชื่อว่าหากได้ผล จะสามารถปูทางสำหรับการรักษา CAR-T ที่กำหนดเป้าหมายไปที่เนื้องอกที่เป็นก้อน ตลอดจนปรับปรุงประสิทธิภาพของเทคนิคแบบดั้งเดิม เช่น การฉายรังสีและเคมีบำบัด
Patrick Wen นักเนื้องอกวิทยาทางระบบประสาทของ Dana-Farber ซึ่งไม่ได้มีส่วนร่วมในการศึกษากล่าวว่า "นี่เป็นกลยุทธ์ที่ค่อนข้างสร้างสรรค์และอาจจำเป็น" “พวกเขาทำได้ดีมาก นี่เป็นแนวทางใหม่ในการเสริมสร้าง immunotherapy.”
Avastin ซึ่งเป็นแอนติบอดีต้าน VEGF ที่กลายเป็นภาพยนตร์บล็อกบัสเตอร์ ล้มเหลวในการเพิ่มความอยู่รอดในมะเร็งหลายชนิดอย่างต่อเนื่อง
นักวิทยาศาสตร์จะต้องเจาะลึกลงไปในเรื่องนี้ Fan แสดงให้เห็นว่ากระบวนการที่เรียกว่า "การเปลี่ยนแปลงเซลล์บุผนังหลอดเลือด" เป็นส่วนหนึ่งของปัญหาในสิ่งพิมพ์สองฉบับที่ตีพิมพ์ในปี 2018 เซลล์ที่เรียงตามหลอดเลือดแดงรอบ ๆ เนื้องอกจะพัฒนาคุณสมบัติเหมือนเซลล์ต้นกำเนิดทำให้สามารถขยายและขยายตัวได้เช่นเดียวกัน อัตราเป็นสเต็มเซลล์
Fan บอกกับ Endpoints ว่า "มีการตั้งโปรแกรมใหม่ทางพันธุกรรม" “พวกเขาจะก้าวร้าวมากขึ้น”
reprogramming นั้นเกิดขึ้นได้อย่างไร? ฟ่านให้เหตุผลว่าหากเขาสามารถปักหมุดเส้นทางได้ เขาก็สามารถสร้างเทคนิคเพื่อสกัดกั้นมันได้ เขาเริ่มต้นด้วยการกำจัดไคเนสซึ่งเป็นมอเตอร์ของเซลล์ที่สามารถส่งเสริมการเปลี่ยนแปลงของ epigenetic หรือ "reprogramming" ในเซลล์บุผนังหลอดเลือดที่แยกได้จากผู้ป่วย glioblastoma ซึ่งเป็นมะเร็งสมองที่ก้าวร้าว จากทั้งหมด 518 คน หลีกเลี่ยงการเปลี่ยนแปลง 35 คน โดย PAK4 ทำงานได้ดีเป็นพิเศษ
ต่อมานักวิจัยได้นำเนื้องอกไปใส่ในหนู ซึ่งบางตัวมี PAK4 และตัวอื่นๆ มีไคเนสที่ถูกกำจัดโดยยีน โดย 80% ของหนูที่ขาด PAK4 อยู่ได้ 60 วัน ในขณะที่หนูป่าทั้งหมดตายหลังจากผ่านไป 40 วัน ทีเซลล์บุกเนื้องอกได้ง่ายขึ้นในหนูที่ขาด PAK4 ตามการศึกษาของ Fan
เป็นการค้นพบที่โชคดี เมื่อทศวรรษที่แล้ว เมื่อสารยับยั้งไคเนสเป็นกระแสที่เดือดดาล บริษัทยาได้สร้างสารยับยั้ง PAK ขึ้นจำนวนมาก หลายคนถูกละทิ้ง แต่ Karyopharm เพิ่งเข้าสู่ระยะที่ 4 ด้วยตัวยับยั้ง PAKXNUMX
เพื่อตรวจสอบว่านักพัฒนายาสามารถใช้ประโยชน์จากการค้นพบนี้ได้หรือไม่ Fan และเพื่อนร่วมงานของเขาใช้ทีเซลล์จากหนูและสร้าง CAR-T การรักษาเพื่อโจมตีมะเร็ง.
สามสูตรที่แตกต่างกันให้กับหนู เนื่องจากการบำบัดด้วย CAR-T ไม่สามารถเข้าถึงเนื้องอกผ่านทางหลอดเลือดแดง จึงไม่สามารถทำให้ขนาดของเนื้องอกลดลงได้เอง ด้วยตัวของมันเอง ยา Karyopharm ไม่มีผล อย่างไรก็ตาม หลังจากผ่านไป 80 วัน พวกเขาสามารถย่อขนาดเนื้องอกได้ XNUMX% ผลการวิจัยได้รับการตีพิมพ์ใน Nature Cancer ในสัปดาห์นี้
แฟนกล่าวว่า “มันเป็นผลงานที่น่าจับตามองจริงๆ” “ฉันเชื่อว่าเรากำลังเห็นบางสิ่งที่ไม่ธรรมดา”
แน่นอนว่านี่เป็นเพียงในหนูเท่านั้น แต่ Fan ได้พบหลักฐานมากมายที่บ่งชี้ถึงการมีส่วนร่วมของ PAK4 ในมะเร็ง ในขณะที่ Fan ยังคงทำการทดลองของเขา สิ่งพิมพ์จากทีม UCLA ของ Antoni Ribas ได้รับการตีพิมพ์ใน Nature Cancer ในเดือนธันวาคม ซึ่งแสดงให้เห็นว่าสารยับยั้ง PAK4 สามารถช่วยให้เซลล์ T แทรกซึมไปรอบ ๆ เนื้องอกที่เป็นของแข็งได้ พวกเขาแสดงให้เห็นในหนูทดลองว่าสารยับยั้ง Karyopharm ตัวเดียวกันอาจเพิ่มผลของสารยับยั้ง PD-1 ซึ่งทำให้ทีเซลล์ที่ถูกกระตุ้นเข้าถึงเนื้องอกได้อย่างมีประสิทธิภาพมากขึ้น
