ఇమ్యునో-ఆంకాలజీ అనేది శరీరం యొక్క రోగనిరోధక వ్యవస్థను ఉపయోగించడం ద్వారా క్యాన్సర్ చికిత్సకు ఒక మార్గం. BiTE (బిస్పెసిఫిక్ T-సెల్ ఎంగేజర్) సాంకేతికత అనేది ఒక లక్షిత ఇమ్యునో-ఆంకాలజీ ప్లాట్‌ఫారమ్, ఇది రోగి యొక్క స్వంత T కణాలను క్యాన్సర్ కణాలతో బంధిస్తుంది. BiTE సాంకేతికత అనువైనది కాబట్టి, కణితి-నిర్దిష్ట యాంటిజెన్‌లపై దాడి చేసే అణువులను తయారు చేయడం సులభం, ఇది రోగనిరోధక-ఆంకోథెరపీని సాధ్యం చేస్తుంది. Blinatumomab ఆమోదించబడిన మొదటి ప్రామాణిక BiTE అణువు. ఇది B కణాలపై CD19 ఉపరితల యాంటిజెన్‌లను లక్ష్యంగా చేసుకుంటుంది మరియు కణాల లోపల జన్యుపరమైన మార్పులు లేదా తప్పించుకునే విధానాల ద్వారా ఎక్కువగా ప్రభావితం కాదు. ఇతర రక్త క్యాన్సర్‌లకు (మల్టిపుల్ మైలోమా, అక్యూట్ మైలోయిడ్ లుకేమియా మరియు బి-సెల్ వంటివి) చికిత్స చేయడానికి మరిన్ని BiTE అణువులు తయారు చేయబడుతున్నాయి. నాన్-హాడ్కిన్ లింఫోమా) మరియు ఘన కణితులు (ప్రోస్టేట్ క్యాన్సర్, గ్లియోబ్లాస్టోమా, కడుపు క్యాన్సర్ మరియు చిన్న-కణ ఊపిరితిత్తుల క్యాన్సర్ వంటివి). ప్రామాణిక వాటి కంటే ఎక్కువ సగం జీవితాన్ని కలిగి ఉన్న BiTE అణువులు కూడా తయారు చేయబడుతున్నాయి. BiTE సాంకేతికతతో, ఇమ్యునో-ఆంకాలజీలో పురోగతులు రక్తం మరియు ఘన కణితులకు చికిత్స చేయడాన్ని సులభతరం చేస్తాయి మరియు ఇతర చికిత్సలతో ఉపయోగించినప్పుడు వాటిని మరింత ప్రభావవంతంగా చేస్తాయి.
BiTe థెరపీ అంటే ఏమిటి?
ఇమ్యునో-ఆంకాలజీ చికిత్సలు వివిధ రకాల ఘన మరియు చికిత్సకు శాస్త్రీయంగా నిరూపితమైన మార్గాలు రక్త క్యాన్సర్లు. రోగనిరోధక వ్యవస్థను లక్ష్యంగా చేసుకునే చికిత్సలకు హెమటోలాజిక్ క్యాన్సర్లు బాగా సరిపోతాయి ఎందుకంటే క్యాన్సర్ రక్త కణాలు రోగనిరోధక కణాలతో తిరుగుతాయి. అనేక వ్యాధినిరోధకశక్తిని క్యాన్సర్ చికిత్సలు పనిలో ఉన్నాయి.
చెక్‌పాయింట్ ప్రోటీన్‌ల (PD-1 మరియు CTLA-4 వంటివి) బైండింగ్‌ను ఆపే మోనోక్లోనల్ యాంటీబాడీ చెక్‌పాయింట్ ఇన్హిబిటర్లు అనేక రకాల క్యాన్సర్‌లకు వ్యతిరేకంగా ఉపయోగపడతాయి. అవి బాగా పని చేస్తాయి మరియు అనేక ఘన కణితులకు సురక్షితంగా ఉంటాయి, ప్రత్యేకించి అవి PD-1ని లక్ష్యంగా చేసుకున్నప్పుడు. నాన్-స్మాల్-సెల్ ఊపిరితిత్తులు, మూత్రపిండాలు మరియు మూత్రాశయ క్యాన్సర్లు ఈ మందులతో విజయవంతంగా చికిత్స చేయబడ్డాయి. కానీ చాలా మంది వ్యక్తులు చెక్‌పాయింట్ ఇన్హిబిటర్‌లకు స్పందించరు లేదా వాటిని తీసుకున్న తర్వాత మళ్లీ అనారోగ్యానికి గురవుతారు. నాన్-హాడ్కిన్ మినహా లింఫోమా, హెమటోలాజిక్ క్యాన్సర్లపై చాలా ఫలితాలు నిరాశపరిచాయి, ముఖ్యంగా మైలోమా మరియు లుకేమియా కోసం, ఆమోదించబడిన సూచనలలో మొత్తం ప్రతిస్పందన రేటు 12.0% నుండి 48.5%.8-15 వరకు ఉంటుంది.
ఇతర ఇమ్యునో-ఆంకాలజీ చికిత్సలు, మరోవైపు, అధిక విజయ రేటును కలిగి ఉంటాయి. చిమెరిక్ యాంటిజెన్-రిసెప్టర్ (CAR) T-కణ చికిత్సలు B-సెల్ ప్రాణాంతకత చికిత్సలో CD19 మరియు చికిత్సలో B-సెల్ మెచ్యూరేషన్ యాంటిజెన్ (BCMA) వంటి నిర్దిష్ట సెల్యులార్ యాంటిజెన్‌పై దాడి చేయడానికి రోగి యొక్క T కణాలను మారుస్తాయి. బహుళ మైలోమా (MM) CAR T-సెల్ చికిత్సలు హెమటోలాజిక్ క్యాన్సర్‌లకు చికిత్స చేయడంలో వాగ్దానం చేశాయి. ఘన కణితుల చికిత్సలో అవి అంత ప్రభావవంతంగా లేవు, కానీ కొన్ని మంచి ఫలితాలు వచ్చాయి న్యూరోబ్లాస్టోమా, హ్యూమన్ ఎపిడెర్మల్ గ్రోత్ ఫ్యాక్టర్ రిసెప్టర్ ట్యూమర్స్ మరియు నాన్-స్మాల్-సెల్ లంగ్ క్యాన్సర్. T కణాల జన్యు మార్పు మరియు ఇన్ విట్రో గుణకారం సుదీర్ఘమైన మరియు సంక్లిష్టమైన తయారీ ప్రక్రియను తీసుకుంటుంది. ఇది ఈ చికిత్స యొక్క ప్రతికూలత, ఎందుకంటే రోగులకు ఈ చికిత్సను త్వరగా మరియు పెద్ద సంఖ్యలో పొందడం కష్టతరం చేస్తుంది. మెరుగైన ప్రభావానికి అవసరమైన విధంగా కీమోథెరపీ తయారీ ద్వారా లింఫోడెప్లిషన్ మొదటగా చేయాలి అనే వాస్తవం కూడా ఒక లోపం.
BiTE (బిస్పెసిఫిక్ T-సెల్ ఎంగేజర్) చికిత్సలు రోగి యొక్క స్వంత T కణాలను కణితి-వ్యక్తీకరించబడిన యాంటిజెన్‌లతో అనుసంధానిస్తాయి. ఇది T కణాల జన్యువులను మార్చకుండా లేదా వాటిని శరీరం వెలుపల పెరగకుండా లేదా మార్చకుండా క్యాన్సర్‌ను చంపడానికి రోగి యొక్క స్వంత T కణాల సైటోటాక్సిక్ సామర్థ్యాన్ని ఆన్ చేస్తుంది. BiTE అణువులను మరింత ప్రభావవంతంగా చేయడానికి మందులుగా లేదా ఇతర చికిత్సలతో ఒంటరిగా ఉపయోగించవచ్చు.
BiTe చర్య యొక్క విధానం
BiTE అణువులు రెండు బైండింగ్ డొమైన్‌లతో యాంటీబాడీ నిర్మాణాలు. ఒకరు కణితి-వ్యక్తీకరించబడిన యాంటిజెన్‌లను గుర్తిస్తారు (ఉదా BCMA, CD19, లేదా -లాంటి ప్రోటీన్ [DLL3]), మరియు ఇతర, CD3, T కణాలను గుర్తిస్తుంది (Fig. 1). మోనోక్లోనల్ యాంటీబాడీస్ నుండి రెండు సింగిల్-చైన్ వేరియబుల్ ఫ్రాగ్మెంట్ (scFv) ప్రాంతాలు బైండింగ్ డొమైన్‌లను తయారు చేయడానికి అనువైన పెప్టైడ్ లింకర్ ద్వారా అనుసంధానించబడి ఉంటాయి. మొదటి scFv బైండింగ్ ప్రాంతాన్ని ఏదైనా ఉపరితల యాంటిజెన్‌ని లక్ష్యంగా చేసుకోవడానికి మార్చవచ్చు, కాబట్టి ఇది విస్తృత శ్రేణి కణితులకు చికిత్స చేయడానికి వెంటనే ఉపయోగించబడుతుంది మరియు తర్వాత మళ్లీ ఉపయోగించవచ్చు. రెండవ scFv బైండింగ్ ప్రాంతం ఎల్లప్పుడూ CD3కి బంధిస్తుంది, ఇది T-సెల్ రిసెప్టర్ కాంప్లెక్స్‌లో ఒక భాగం, ఇది ఎప్పుడూ మారదు. BiTE అణువు సైటోటాక్సిక్ T సెల్ మరియు ట్యూమర్ సెల్ రెండింటితో సంకర్షణ చెందినప్పుడు, T కణాలు గుణించడం ప్రారంభిస్తాయి. ఇది ఎఫెక్టార్ కణాల మొత్తాన్ని పెంచుతుంది మరియు BiTE థెరపీని మరింత ప్రభావవంతంగా చేస్తుంది. అప్పుడు క్యాన్సర్ కణాల మరణం ప్రారంభమవుతుంది. BiTE అణువులు దీన్ని చేయడానికి ఏదైనా T కణాలను పొందగలవు ఎందుకంటే వాటికి కో-స్టిమ్యులేషన్ లేదా ప్రధాన హిస్టోకాంపాబిలిటీ కాంప్లెక్స్ యొక్క సాధారణ ప్రక్రియలు అవసరం లేదు.
Blinatumomab ఆమోదించబడిన మొదటి మరియు ఏకైక BiTE థెరపీ. ఇది సాధారణ మరియు క్యాన్సర్ B కణాలపై CD19 గ్రాహకాన్ని లక్ష్యంగా చేసుకుంటుంది. ఇది తక్కువ ఎక్స్‌పోజర్‌లలో (10–100 pg/mL) కనిపించే సైటోటాక్సిక్ ప్రభావాలతో అత్యంత శక్తివంతమైన అణువు. దాని సమక్షంలో, T కణాలు సీరియల్-టార్గెట్ లైసిస్‌ను చేయగలవు, త్వరగా బంధించి అనేక కణాలను చంపుతాయి. ఈ విధంగా BiTE చికిత్సలు పని చేస్తాయి మరియు ఇది ఇప్పటికీ పరిశోధనలో ఉన్న ఇతర BiTE అణువులలో చూడవచ్చు. లో తీవ్రమైన లింఫోబ్లాస్టిక్ లుకేమియా (అన్ని), బ్లినాటుమోమాబ్ ప్రభావవంతంగా మరియు సురక్షితమైనదిగా చూపబడింది. 2014లో, US ఫుడ్ అండ్ డ్రగ్ అడ్మినిస్ట్రేషన్ దీనికి శీఘ్ర ఆమోదం ఇచ్చింది మరియు 2017లో, ఇది రీలాప్స్డ్ లేదా రిఫ్రాక్టరీ (R/R) B-సెల్ ప్రికర్సర్ (BCP) ALLకి పూర్తి ఆమోదం పొందింది. 2018లో వేగవంతమైన ఆమోదం లభించింది బ్లినాటుమోమాబ్ కనీస అవశేష వ్యాధి (MRD) తో BCP-ALL చికిత్స కోసం. ఈ వినియోగానికి ఇది మొదటి ఆమోదం. నవంబర్ 2015లో, యూరోపియన్ మెడిసిన్స్ ఏజెన్సీ కూడా BCP-ALLకి ఫిలడెల్ఫియా క్రోమోజోమ్ (Ph) నెగిటివ్ మరియు R/Rతో గ్రీన్ లైట్ ఇచ్చింది. Blinatumomab జపాన్, యూరోపియన్ యూనియన్‌లోని అన్ని దేశాలు, కెనడా మరియు ఆస్ట్రేలియాతో సహా 57 దేశాలలో పెద్దలు మరియు పిల్లలలో R/R BCP-ALL కోసం ఆమోదించబడింది.
BCP-ALL ఉన్న రోగుల చికిత్స కోసం బ్లినటుమోమాబ్
BCP-ALL చికిత్స చేసే విధానాన్ని Blinatumomab మార్చింది. స్టాండర్డ్-ఆఫ్-కేర్ (SOC) కెమోథెరపీతో పోలిస్తే, ఇది మొత్తం మనుగడను (OS) పెంచింది మరియు కొన్ని దుష్ప్రభావాల (AEలు) సంఖ్యను తగ్గించింది. యాదృచ్ఛిక నియంత్రిత ట్రయల్స్‌తో సహా అనేక ముఖ్యమైన అధ్యయనాలు బ్లినాటుమోమాబ్ సురక్షితమైనదని మరియు పెద్దలు మరియు పిల్లలలో BCP-ALL కోసం పనిచేస్తుందని చూపించాయి. CAR టి-సెల్ చికిత్స, R/R BCP-ALL మరియు T-సెల్‌తో 2 మంది పిల్లలు (01626495–01029366 ఏళ్ల వయస్సు) మరియు 25 మంది పెద్దలు (5–22 ఏళ్ల వయస్సు) ఉన్న 5 సింగిల్ ఆర్మ్ అధ్యయనాల (clinicaltrials.gov IDలు NCT26 మరియు NCT60) నుండి మాత్రమే డేటా ఉంది. అందరికీ చికిత్స అందించారు. కానీ ఫలితాలు ఆశాజనకంగా ఉన్నాయి (90%లో పూర్తి ప్రతిస్పందన [CR], 6%లో 67-నెలల ఈవెంట్-ఫ్రీ సర్వైవల్‌తో నిరంతర ఉపశమనం, మరియు మొత్తం మనుగడ [OS] రేటు 78% [మధ్యస్థ ఫాలో-అప్, 7 నెలలు; పరిధి, 1–24 నెలలు]).
టవర్ అధ్యయనం (ఒక దశ 3, యాదృచ్ఛిక, ఓపెన్ లేబుల్ అధ్యయనం కాటు యాంటీబాడీ బ్లినాటూమోమాబ్ వర్సెస్ స్టాండర్డ్ ఆఫ్ కేర్ కెమోథెరపీని వయోజన విషయాలలో రిలాప్స్డ్/రిఫ్రాక్టరీ బి-ప్రెషర్సర్‌తో; క్లినికల్ ట్రయల్స్ Ph-నెగటివ్, R/R BCP-ALL ఉన్న పెద్దవారిలో SOC కీమోథెరపీకి వ్యతిరేకంగా. ప్రజలు ఎక్కువ కాలం జీవిస్తున్నందున, అధ్యయనం ముందుగానే నిలిపివేయబడింది. Blinatumomab సమూహంలోని AEలు మునుపటి అధ్యయనాలలో చూసినట్లే ఉన్నాయి మరియు Blinatumomab SOC కంటే తక్కువ ఎక్స్‌పోజర్-సర్దుబాటు AE రేట్లు కలిగి ఉంది. ప్రతికూల, R/R BCP-ALL.
పూర్తి హెమటోలాజికల్ రిమిషన్‌లో BCP-ALL ఉన్న 30% నుండి 50% మంది వ్యక్తులు నిరంతర MRDని చూపుతారు. సింగిల్-ఆర్మ్, ఫేజ్ 2 BLAST అధ్యయనంలో (B-Precursor Acute Lymphoblastic cgovlinicaliifemia యొక్క MRD ఉన్న వయోజన రోగులలో BiTE యాంటీబాడీ బ్లినాటుమోమాబ్ యొక్క సమర్థత, భద్రత మరియు సహనాన్ని అంచనా వేయడానికి ఒక కన్ఫర్మేటరీ మల్టీసెంటర్, సింగిల్-ఆర్మ్ స్టడీ; NCT01207388), బ్లినాటుమోమాబ్ BCP-ALL ఉన్న రోగులపై మొదటి లేదా తరువాత పూర్తి చేసిన బ్లినాటుమోమాబ్ చికిత్స తర్వాత, MRD పాజిటివ్ ఉన్న 78% మంది రోగులు MRD ప్రతికూలంగా మారారు. 5-సంవత్సరాల OS అధ్యయనం 36.5 నెలల మధ్యస్థ OSని చూపించింది మరియు బ్లినాటుమోమాబ్ యొక్క మొదటి చక్రం తర్వాత పూర్తి MRD ప్రతిస్పందనను కలిగి ఉన్న వారిలో సగం కంటే ఎక్కువ మంది ఇప్పటికీ 5 సంవత్సరాలలో జీవించి ఉన్నారు, ఇది చికిత్స కొందరిని నయం చేయగలదని సూచిస్తుంది. రోగులు. లింక్ చేసిన ఏఈలు కనిపించారు సైటోకిన్ విడుదల సిండ్రోమ్ (CRS).31 NCT03023878 మరియు NCT03340766 వంటి ఇతర అధ్యయనాలు ఇప్పటికీ మొదటి-లైన్ సెట్టింగ్‌లలో మరియు ఇతర చికిత్సలతో కలిపి బ్లినాటుమోమాబ్‌ను చూస్తున్నాయి.
చికిత్స తర్వాత CD19 యాంటిజెన్‌ను కోల్పోవడం వల్ల CD19-లక్ష్య చికిత్సలు వైఫల్యంతో ముడిపడి ఉన్నాయి. బ్లినాటుమోమాబ్ యొక్క వైఫల్యం రేట్లు 8% నుండి 35% వరకు ఉంటాయి CAR T-కణ చికిత్సలు, అవి 39% నుండి 65% వరకు ఉంటాయి.36-40 థెరపీ విఫలం కావడానికి కారణమేమిటో మాకు పూర్తిగా అర్థం కాలేదు, కానీ ఒక అవకాశం ఇమ్యునోఎడిటింగ్, దీనిలో ఇమ్యునోసెలక్షన్ అని పిలువబడే T-సెల్-ఆధారిత ప్రక్రియ ద్వారా యాంటిజెన్ నష్టం సంభవిస్తుంది. కణితి కణాలు దూరంగా ఉంటాయి.41 చికిత్స ఒత్తిడిలో వంశ స్విచ్ మరియు ఎపిటోప్ నష్టం కూడా కణితులు చికిత్స నుండి తప్పించుకోవడానికి మార్గాలుగా సూచించబడ్డాయి. అయినప్పటికీ, ఎపిటోప్ నష్టంపై ఇటీవలి అధ్యయనం CAR T-కణాలు తప్పించుకోవడానికి సహాయపడే కొన్ని CD19 ఐసోఫామ్‌లు రోగనిర్ధారణ సమయంలో ఇప్పటికే ఉన్నాయని కనుగొన్నారు. చికిత్సలను కలపడం సహాయకరంగా ఉంటుందని ఇది సూచిస్తుంది. ఇమ్యునోథెరపీ విఫలమయ్యే మరో విషయం "ఇన్హిబిటరీ టి-సెల్ సిగ్నలింగ్" అని పిలువబడుతుంది. ఈ సందర్భంలో, బ్లాకింగ్ ప్రోగ్రామ్డ్ డెత్ లిగాండ్-1 (PD-L1) ఆసక్తికరంగా ఉంటుంది, ఎందుకంటే బ్లినాటుమోమాబ్‌కు ప్రతిస్పందించని రోగుల నుండి B-సెల్ అన్ని కణాలలో ఇది సర్వసాధారణం మరియు CD3 BiTE అణువులను తక్కువ ప్రభావవంతం చేస్తుంది.43 తయారు చేయడం ద్వారా PD-L28-వ్యక్తీకరించే క్యాన్సర్ కణంతో T సెల్ బంధించినప్పుడు సాధారణంగా కనిపించే నిరోధక సిగ్నలింగ్ పాత్‌వేకి బదులుగా CD1 కో-స్టిమ్యులేటరీ సిగ్నల్‌ను ప్రేరేపించే CD28/PD-L1 BiTE, ఈ నిరోధం ఆఫ్ చేయబడవచ్చు.43 ద్వంద్వ- కణితి యాంటిజెన్‌ల నష్టాన్ని భర్తీ చేయడానికి లక్ష్యంగా ఉన్న CAR T కణాలు కూడా పరిశీలించబడుతున్నాయి. ప్రతి T సెల్‌ను 2 CAR అణువులు మరియు 2 వేర్వేరు బైండింగ్ డొమైన్‌లతో (డ్యూయల్-సిగ్నలింగ్ CAR) సవరించడం ద్వారా లేదా 2 CAR అణువుపై ఒకే సమయంలో (TanCAR) 1 విభిన్న బైండింగ్ డొమైన్‌లను ఉంచడం ద్వారా ఇది చేయవచ్చు.
BiTE మరియు దాని నిర్వహణతో ప్రతికూల సంఘటనలు
బ్లినాటుమోమాబ్ యొక్క క్లినికల్ అధ్యయనాలలో, అత్యంత సాధారణ AEలు జ్వరం, తక్కువ తెల్ల రక్త కణాల సంఖ్య మరియు తక్కువ ప్లేట్‌లెట్ కౌంట్. CRS, న్యూరోటాక్సిసిటీ మరియు డ్రగ్ మిస్టేక్స్ వంటివి చాలా ముఖ్యమైన ప్రమాదాలలో కొన్ని. CD19-నిర్దిష్ట CAR T-సెల్ చికిత్సలతో కూడా న్యూరోటాక్సిసిటీ సంభవించవచ్చు, కానీ అది CD19 వల్ల కాకపోవచ్చు. CD1/CD1 లక్ష్యాల గురించి ఇప్పటికీ కొనసాగుతున్న దశ 20/3b అధ్యయనం యొక్క ఫలితాలు గ్రేడ్ 3 లేదా అంతకంటే ఎక్కువ CNS AEలు చాలా అరుదుగా ఉన్నాయని చూపించాయి (మొత్తం గ్రేడ్ 3 AEలలో 3%). చాలా వరకు, CRSకు బ్లినాటుమోమాబ్ యొక్క ప్రతిచర్య స్వల్పంగా ఉంటుంది, కానీ అరుదైన సందర్భాల్లో, ఇది తీవ్రంగా మరియు ప్రాణాంతకమైనది కూడా కావచ్చు. కార్టికోస్టెరాయిడ్స్‌తో తాపజనక ప్రతిచర్యలను తగ్గించవచ్చు. CRS యొక్క అవకాశాన్ని తగ్గించడానికి, బ్లినాటుమోమాబ్ యొక్క మొదటి మోతాదుకు ముందు ప్రిడ్నిసోన్ లేదా డెక్సామెథాసోన్ యొక్క ఇన్ఫ్యూషన్ ఇవ్వడం మరియు మోతాదును నెమ్మదిగా పెంచడం ఉత్తమం. ఇతర BiTE అణువుల కంటే ముందు కార్టికోస్టెరాయిడ్స్ యొక్క ఈ ఉపయోగం ఇతర BiTE అణువులను ఉపయోగిస్తున్నప్పుడు డెక్సామెథాసోన్‌ను ముందస్తు ఔషధంగా ఉపయోగించడానికి ఒక కారణాన్ని అందించింది. అయితే, ఈ ప్రభావం మొత్తం BiTE ప్లాట్‌ఫారమ్‌కు వర్తించవచ్చో లేదో స్పష్టంగా తెలియలేదు మరియు CRSతో వ్యవహరించడానికి ఇతర మార్గాలను పరిశీలిస్తున్నారు. ఇంటర్‌లుకిన్ 6 అనేది CRSకి కారణమయ్యే సైటోకిన్ మరియు అది ఉన్నవారిలో ఎక్కువగా ఉంటుంది. ఇంటర్‌లుకిన్-6 రిసెప్టర్‌ను నిరోధించే టోసిలిజుమాబ్, CAR T-సెల్ చికిత్స తర్వాత చాలా చెడ్డ CRS చికిత్సకు ఉపయోగించబడింది.49 ఆసుపత్రిలో, CRS చికిత్సకు ట్యూమర్ నెక్రోసిస్ ఫ్యాక్టర్-ఇన్హిబిటర్లు కూడా ఉపయోగించబడ్డాయి.
