Juni 2022: Enligt resultaten av en studie som nyligen publicerades av Stanford medicin hos möss är en cancerbehandling som använder en patients egna genetiskt modifierade immunceller för att attackera cancerceller säkrare och effektivare när den kan slås på och av med en oral medicin.
Den första behandlingen, som nu vanligen kallas CAR-T-cellterapi, har visat anmärkningsvärd framgång i kampen mot en mängd olika blodcancer. Men på grund av det faktum att vissa patienter har en immunreaktion mot de konstruerade cellerna som är potentiellt dödlig, är CAR-T-terapi vanligtvis reserverad för användning först efter att andra behandlingar har utforskats först.
Det har också haft en lägre framgångsgrad vid behandling av patienter som har solida tumörer, såsom de som finns i cancer i hjärnan och benen. Forskare tror att detta beror på att CAR-T-celler är mottagliga för att ta emot en överdriven mängd signalering, vilket gör att de blir utmattade innan de kan utrota solida tumörer. I motsats till blodcancer är det dessutom svårt att identifiera molekylära mål på solida tumörer. Dessa molekylära mål måste endast finnas på cancerceller och inte på normal vävnad för att vara effektiva behandlingsalternativ.
Forskarna vid Stanford kom fram till en modifierad CAR-T-cellterapi som de kallar SNIP CAR-T. Denna terapi aktiveras genom att ta en oral medicin för hepatit som Food and Drug Administration redan har gett grönt ljus för användning på människor. (SNIP CAR-T-cellerna är inaktiva om läkemedlet inte administreras.)
De patienter som riskerar att få en negativ reaktion på de genetiskt modifierade cellerna skyddas av en felsäker mekanism som kallas förmågan att använda medicin för att modulera aktivitetsnivån hos cellerna efter att de har återinfunderats i patienten. Forskarna upptäckte också att de modifierade CAR-T-cellerna var betydligt effektivare för att bekämpa fasta cancerformer hos laboratoriemöss. De har en teori om att detta kan vara fallet eftersom cellerna upplevde korta och upprepade viloperioder medan den dagliga medicineringen metaboliserades i djurens kroppar.
Crystal Mackall, MD, familjeprofessorn Ernest och Amelia Gallo samt professor i pediatrik och medicin, uppgav att de hade utvecklat en "fjärrstyrd" CAR-T-terapi som kunde anpassas för varje enskild patient. "Dessa genetiskt modifierade CAR-T-celler är inte bara säkrare, utan de är också mer kraftfulla och mångsidiga än de CAR-T-celler som ursprungligen utvecklades. Det är ett ganska högteknologiskt system med tanke på allt.”
Mackall är studiens seniorförfattare och den publicerades online den 27 april i tidskriften Cell. Studiens främsta författare är Louai Labanieh, som är doktorand.
Enligt Labanieh, "Jag blev förvånad över i vilken grad SNIP CAR-T-cellerna var bättre än konventionell CAR-T-terapi." "SNIP CAR-T-celler botade helt möss med solida tumörer i skelettet och nervsystemet", i motsats till den konventionella CAR-T-behandlingen, som misslyckades totalt.
Eftersom FDA redan har gett sin välsignelse till den orala medicinen som stimulerar aktiviteten hos SNIP CAR-T-cellerna, är forskarna optimistiska att de kommer att kunna påbörja kliniska prövningar på personer som har solida tumörer inom de närmaste 24 månaderna.
Att sätta immunceller i arbete
CAR-T-celler är immunceller som kallas T-celler som samlas in från en patient och genetiskt modifierade i ett laboratorium för att känna igen och attackera cancerceller med en specifik molekyl på sina ytor. Dessa celler används sedan för att göra CAR-T-celler. CAR-T-celler kan sedan användas för att behandla patienter. Därefter återinförs antigenerna i patienten för att bekämpa sjukdomen. När receptorn på CAR-T-cellen binder till målet på cancercellen startar den en kedjereaktion inuti CAR-T-cellen som skickar en signal till cellen att döda cancercellen.
Food and Drug Administration (FDA) beviljade ett första godkännande för användning av CAR-T-cellterapi 2017 för behandling av akut lymfoblastisk leukemi hos barn och unga vuxna. Sedan dess har det också godkänts för användning hos vuxna som lider av en mängd andra former av blodcancer, såsom multipelt myelom och några olika typer av lymfom. CAR-T-celler som känner igen andra molekyler eller två molekylära mål istället för ett testas för närvarande av forskare. Den ursprungliga formen av terapin riktar sig mot en molekyl på ytan av cancercellerna som kallas CD19.
Labaniehs mål var att designa ett CAR-T-system som, när cellerna väl hade transplanterats tillbaka in i patienten, lätt kunde övervakas och justeras. Han gjorde detta genom att introducera ett viralt protein känt som ett proteas i CAR-T-cellerna. CAR-T-receptorn, som finns på cellmembranets cytoplasmatiska sida, klyvs av detta proteas, som i sin tur blockerar signalkaskaden som initierar cellernas dödande aktivitet. Proteaset kan göras inaktivt genom att använda läkemedlet grazoprevir, som är godkänt för behandling av hepatit C. Cellerna är vilande när läkemedlet inte finns, men så fort det finns där blir de aktiva och börjar eliminera cancer celler från kroppen.
I frånvaro av grazoprevir visade Labanieh och hans kollegor att SNIP CAR-T-celler blir inaktiva i laboratoriemöss. Å andra sidan kunde proteaset hämmas och SNIP CAR-T-cellerna kunde aktiveras när grazoprevir administrerades till mössen oralt. I en musmodell av CAR-T-inducerad dödlig toxicitet kunde möss som behandlades med SNIP CAR-T-celler återhämta sig efter att behandlingen med grazoprevir avbröts. Detta visade att systemet har potential att fungera som ett säkrare alternativ för patienter än konventionell CAR-T-terapi.
Enligt Labanieh har "tidigare ansträngningar att skapa läkemedelsreglerbara CAR-T-celler gett system som antingen är mycket petiga eller läckande." Det här är allra första gången som vi har kunnat finjustera deras aktivitet i en så specifik grad.
Dessutom sa Mackall att "när SNIP CAR-T-systemet med full dos grazoprevir är på, är det på full effekt." "Och när grazoprevir är borta finns det ingen mer behandling. Detta är extremt viktigt för patienter som lider av toxicitet. Vi har förmågan att stoppa cellerna från att föröka sig, vilket skulle köpa patienten lite tid att bli bättre. Majoriteten av de andra säkerhetsbrytarna är avsedda att antingen eliminera CAR-T-cellerna helt eller stänga av dem permanent. Det är möjligt att patienten klarar sig genom behandlingen, men de kommer inte att bli botade från sin cancer.
Behandling av solida tumörer
När forskarna testade förmågan hos SNIP CAR-T-cellerna att bekämpa fasta cancerformer hos mössen fann de att de var mycket effektivare än konventionell CAR-T-terapi. I många fall kunde forskarna bota möss som hade en cancer i hjärnan som kallas medulloblastom eller en cancer i benet som kallas osteosarkom.
Oväntat upptäckte de också att justering av dosen av grazoprevir gjorde CAR-T-cellerna mer diskriminerande, och riktade deras dödande aktivitet mot cancerceller med höga nivåer av en målmolekyl samtidigt som normal vävnad med lägre nivåer av samma molekyl skonades. Detta var en viktig upptäckt eftersom den förklarar hur CAR-T-cellerna kunde skilja mellan cancerceller och normal vävnad. Enligt forskarna har förmågan att konstruera CAR-T-celler för att känna igen målmolekyler som också finns på friska celler potentialen att avsevärt förbättra ens förmåga att bekämpa mänskliga solida tumörer.
Mackall karakteriserade denna möjlighet som "en riktigt attraktiv möjlighet." "Om vi kan sänka aktiviteten hos SNIP CAR-T-cellerna helt enkelt genom att justera dosen av grazoprevir, så kommer vi att kunna anpassa behandlingen mycket exakt för varje patient. Detta kommer antingen att förhindra toxicitet eller driva CAR-T-cellerna att döda cancerceller snarare än normal vävnad. Vi tror att denna behandling för cancer är av nästa generation och kommer att revolutionera CAR-T-cellområdet.
Andra författare från Stanford inkluderar Robbie Majzner, MD, biträdande professor i pediatrik; postdoktorala forskare Dorota Klysz och Sean Yamada-Hunter, PhD; en senior forskare vid namn Elena Sotillo, PhD; livsvetenskapsforskarna Chris Fisher, Kaithlen Pacheco, Meena Malipatlolla, Johanna Theruvath och Peng Xu, MD, PhD; Jose Vilches-Moure, DVM, PhD,
Denna studie möjliggjordes med finansiering från National Institutes of Health (bidrag U54 CA232568-01, DP2 CA272092 och U01CA260852), National Science Foundation, Stand Up 2 Cancer, Parker Institute for Cancer Immunotherapy, Lyell Immunopharma, Virginia och DK Ludwig Fund for Cancer Research, Cancer Research Institute, German Cancer Aid och andra.
I samband med studien listas Labanieh, Mackall, Majzner och Lin alla som meduppfinnare på ett patent. Mackall är en av medgrundarna till tre företag som för närvarande arbetar med att utveckla CAR-T-baserade terapier. Dessa företag är Lyell Immunopharma, Syncopation Life Sciences och Link Cell Therapies. Labanieh är konsult för Syncopation Life Sciences förutom att vara medgrundare till företaget. Labanieh, Majzner, Sotillo och Weber är alla konsulter för Lyell Immunopharma samt aktieägare i företaget.
För information klicka här..
