Vad är CAR T-Cell-terapi?
CAR T-cellterapi, vars fullständiga namn är Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy. Detta är en ny typ av cellterapi som har använts i många år, men som bara har förbättrats och använts kliniskt de senaste åren. I likhet med annan immunterapi är dess grundprincip att använda patientens egna immunceller för att rensa cancerceller, men skillnaden är att detta är en cellterapi, inte ett läkemedel.
Process av CAR T-Cell terapi
1: Isolera immuna T-celler från cancerpatienter.
2: Using genetic engineering technology to add a chimeric antibody that recognizes tumör cells and activates T cells to kill tumor cells at the same time, T cells instantly turn into tall CAR-T cells. It is no longer an ordinary T cell, it is a “terrorist” T cell with GPS navigation, ready to find cancer cells and launch suicide attacks at the same time!
3: In vitro-odling expanderas ett stort antal CAR-T-celler. I allmänhet behöver en patient miljarder eller till och med tiotals miljarder CAR-T-celler (ju större kroppsstorlek, desto fler celler krävs).
4: De expanderade CAR-T-cellerna återförs till patienten.
5: Övervaka patienterna noga, särskilt kroppens våldsamma reaktioner för några dagar sedan (orsaken kommer att beskrivas senare), och få jobbet gjort.
Förbättra cellproduktionsprocessen
Hur man producerar universella CAR-T-celler för att minska produktionskostnaderna är en stor utmaning. En möjlig metod är att erhålla T-celler från donatorer, slå ut HLA-genen från cellerna och uttrycka icke-klassiska HLA-molekyler för att förhindra celligenkänning och cellys förmedlad av naturliga mördarceller, och därigenom producera en universell T-cellsprodukt. Dessutom kanske det inte är nödvändigt att integrera CAR-genen i kromosomerna i T-celler, eftersom övergående uttryck av CAR transfekterat med RNA också fungerar i djurmodeller. För ökad säkerhet rekommenderas serumfria media.
FDA utvecklade och publicerade nyligen utkast till riktlinjer för cell- och genterapiprodukter, varav en kräver att tillverkare ska fastställa aktivitetsindikatorerna för dessa celler eller genterapiprodukter. För genetiskt modifierade T-celler finns det många faktorer som kan vara relaterade till aktivitet, inklusive genbärare, odlingsförhållanden, CAR-struktur, celltyp och andelen av celltypen. För närvarande är den enklaste aktivitetsindikatorn antalet CAR + celler. Den exakta typen av cell kan dock vara lika viktig för aktiviteten. Till exempel kan den långsiktiga överlevnaden av centrala minnesceller, CD8+-celler, vara en indikator på aktivitet. De flesta forskare fokuserar för närvarande på T-celler som härrör från perifert blod. Vissa forskare har använt andra generationens CAR för att omvandla naturliga mördarceller.
Du kanske vill läsa: CAR T-Cell terapi i Indien
CAR T-Cell terapi fördelar för behandling av hematologiska maligniteter
Under de senaste fem åren har CAR-T:s utmärkta effektivitet kontinuerligt blivit rubrikerna på vissa forskningsinstitutioner. Eftersom det finns många kända antigenuttryck på blodcellsmembran och det är relativt lätt att få fram leukocyter och T-celler som är naturliga hem till blodorgan (som blod, benmärg och lymfkörtlar), används CAR-T-celler först för att behandla malign leukemi. Förvånad.
CAR-T cells are also the most used clinical trials for hematological malignancies. The results of these clinical trials indicate several key factors that may affect the efficacy of CAR-T cell therapy. For example, although all diseases can express CD19, akut lymfoblastisk leukemi appears to have a higher response rate than chronic lymphocytic leukemia or indolent lymphoma. The reasons may include patients with lymphoma have T cell defects, tumor microenvironment inhibition, previous treatment, the patient’s age and T cell activity and components (such as the ratio of CD4: CD8, the content of regulatory T cells). The tumor microenvironment may also affect the function of CAR-T cells to dissolve tumor cells. By analyzing CAR-T cells isolated from tumor tissue, they found that they express PD-1, so the therapeutic effect may be affected by PD-L1. Checkpoint blocking technology can increase T cell viability. Application of lymphatic attrition and injection of lymphokines can support the in vivo expansion and survival of imported T cells.
Det är viktigt att förstå de viktigaste egenskaperna hos CAR-T-cellaktivitet. Uttrycket av CAR på cellytan är utan tvekan viktigt. För det andra måste tillräckligt med CAR-T-celler vara detekterbara i blodet efter transplantation. CAR-T-celler kan detekteras genom polymeraskedjereaktion och flödescytometri. Det är oklart vilken minimidos av CAR-T-celler som krävs för att vara effektiv. Om CAR-T-celler effektivt kan expanderas in vivo, kan en liten mängd CAR-T-celler fortfarande ge goda effekter. Med tanke på komplexiteten i att producera CAR-T-celler är det mycket attraktivt att kunna uppnå terapeutiska effekter vid en låg dos av celler. Det råder ingen tvekan om att de importerade cellerna måste överleva tillräckligt med tid. Baserat på kinetiken för tumörcellsclearance som har observerats, måste transplanterade celler överleva in vivo i minst flera månader. Å andra sidan, om CAR-T-celler endast används som en övergångsterapi för benmärgstransplantation, kan de kanske bara behöva hålla i några veckor. Det finns ingen slumpmässig klinisk studie som bevisar att CAR-T-celler kan ersätta benmärgstransplantation. Men åtminstone patienter som inte är lämpliga för benmärgstransplantation kan få CAR-T-cellstransplantation.
Toxicity and adverse reactions mainly include cytokine release syndrome, macrophage activation syndrome, hemophilic lymfom and B cell hypoplasia. Cytokinfrisättningssyndrom is often accompanied by high levels of IL-6 secretion and leads to macrophage activation syndrome. Although it can be clearly assumed that CAR-T cells can directly kill tumor cells, it is not completely clear which cells produce a large number of cytokines, especially IL-6 (a key factor for toxic response). It is also unclear whether general immunosuppression of anti-cytokine antibodies or steroid hormones can affect anti-tumor responses. IL-6 may be produced by dead B cells, dead tumor cells, or macrophages recruited to lyse tumor cells. It is still unclear whether the severity of cytokine release syndrome or macrophage activation syndrome is related to the anti-tumor effect. The relatively rare adverse reactions include slow response, epilepsy, aphasia, changes in mental state, etc. These are reversible. Macrophage activation syndrome is often associated with neurological toxicity. B cell hypoplasia is the expected result of CD-19 riktade terapi and can be used as an indicator of the survival and effectiveness of CD-19 targeted CAR-T cells in vivo. B cell hypoplas
ia kan injiceras med glycinin som en kompletterande behandling. Ihållande B-cellshypoplasi, även med ersättningsterapier, kan leda till en ökad risk för infektion. B-celler kan återhämta sig efter att CAR-T-celler försvunnit i kroppen, så patienter kan få CAR-T-celler igen. Eftersom fler patienter får CAR-T-cellterapi, bör klinisk forskning fokusera på studier av toxiska reaktioner och deras hanteringsmetoder, inklusive cytokinblockad, steroider och den optimala timingen och dosen av immunproteintillskott.
På grund av den betydande toxiciteten hos CAR-T-celler har forskare också prövat strategier för att integrera självmordsgener i celler eller stänga av genuttryck. Det är dock fortfarande svårt att integrera självmordsgensystemet i alla CAR-T-celler, eftersom många självmordsgensystem är immunogena (till exempel herpes simplex-virus som uttrycker tymuskinas) eller prodrugs som inducerar självmord bör administreras intravenöst. Dessutom kan T-cells homing förändras genom övergående uttryck av kemokinreceptorer eller den farmakologiska blockaden av kemokinreceptorer kan användas som en strategi för att förbättra effektiviteten och minska toxiciteten.
Spännande utsikter för CAR T-Cell-terapi
There are two main obstacles in expanding the application of CAR-T cells beyond B-cell malignancies: finding new targets and mass production. Potentially promising targets include CD30 (for the treatment of Hodgkin’s disease and mykos fungoides), immunoglobulin Gκ light chain (for the treatment of B-cell leukocytes), CD33 and Lewis-Y (acute myeloid leukemia), CD123 and CD44v6 (Acute myeloid leukemia and myeloma), CD19 (B cells), CD23, and ROR1 (chronic lymphocytic leukemia). New targets under study include BCMA, CD70, CD74, CD138 and CS1 (see table below). Currently, pharmaceutical companies, biotechnology companies, universities, and cooperative organizations are conducting CAR-T cell research. This is an exciting period for the treatment of all hematological malignancies; ten years ago, few people expected that the hope of modifying gene therapy would be realized by CAR-T cells for the treatment of hematological malignancies.
CancerFax är den första inhemska webbplatsen som utför global cancerdiagnos och behandlingskonsultation. Den samarbetar med mer än 30 globala cancerdiagnos- och behandlingsinstitutioner och mer än 300 experter hemma och utomlands för att tillhandahålla onkologisk expertkonsultation och konsultation för inhemska patienter för att hjälpa patienter att få de mest avancerade genetiska testerna, läkemedel, teknik och kliniska prövningar. standardiserats och individualiserats.
