Lungcancerproblem
Perhaps it is because of the direct feeling of the respiratory system. As the haze continues, we feel more and more people suffering from lung cancer around us. Indeed, lung cancer is the fastest growing malignant tumor in the world. The incidence and mortality of lungcancer är den första bland män, och förekomsten och dödligheten för kvinnor är den andra. Varje år den 17 november är det "Internationella lungcancerdagen" och 2015 är det "Första året för precisionsmedicin". Vi hoppas att vi på denna speciella dag kommer att förmedla mer lungcancerkunskap till människor med lungcancerpatienter runt omkring oss: lungcancer är inte obotlig sjukdom, vetenskaplig förebyggande och behandling av lungcancer, med utgångspunkt från att förstå lungcancer.
Orsaker till lungcancer
De främsta orsakerna till lungcancer inkluderar rökning, miljöföroreningar, yrkesmässig exponering, kronisk lungsjukdom och genetisk känslighet. Bland dem är rökning den första högriskfaktorn för förekomsten av lungcancer. Mer än 80% av lungcancer anses orsakas av rökning, och rökare är mer än tio gånger mer benägna att utveckla lungcancer än icke-rökare. Kvinnor som inte röker kommer att ha en 10% ökad risk för lungcancer eftersom deras man röker. I synnerhet är befolkningen "tre 30", det vill säga människor som har rökt i mer än 20 år, människor som har börjat röka före 20 års ålder och personer som röker mer än 20 cigaretter om dagen alla är högriskgrupper för lungcancer. På grund av det mycket höga antalet rökare i Indien är förekomsten av lungcancer här mycket hög.
Miljöfaktorer som rökning, exponering på arbetsplatsen och miljöföroreningar kommer att ha olika ”patogenicitet” för människor med olika genetiska bakgrunder. Till exempel uppfyller vissa människor de ”tre 20” villkoren men får inte lungcancer, medan andra har lungcancer. Genetiskt kallar denna skillnad "genetisk mottaglighet".
Känslighet för lungcancer
Genetisk mottaglighet innebär att den på grund av påverkan av genetiska faktorer eller en viss genetisk defekt har egenskaperna att vara utsatt för vissa sjukdomar. Som nämnts ovan, när olika människor röker lika mycket, utvecklar vissa människor lungcancer och andra utvecklar inte lungcancer. Detta kan bestämmas av genetisk känslighet. Den genetiska känsligheten för lungcancer är ett annat viktigt område för lungcancerforskning. Även om de flesta lungcancer inte är relaterade till direkta genetiska faktorer förutom vissa familjära lungcancer, har forskare hittat några gener och loci relaterade till den genetiska mottagligheten för lungcancer genom forskningsmetoderna för genomomfattande associeringsanalys.
Cytokrom P450-familjen är ett viktigt oxidativt metaboliskt enzym som är involverat i metabolismen av många viktiga läkemedel. Flera familjemedlemmar, CYP1A1, CYP1B1, CYP2D6 och CYP2A13, har flera platser på gener som är associerade med risken för lungcancer. Detta är relaterat till den metaboliska förmågan hos kemikalier som förts in i kroppen såsom rökning och miljöföroreningar: människor med dålig metabolisk kapacitet kan ha större risk att ackumulera ämnen som polycykliska aromatiska kolväten (PAH), vilket kan orsaka skada på lungvävnad.
In addition, a cohort study of 5,739 patients with sporadic lung cancer and 5,848 healthy controls controlled the genetic susceptibility site at the rs2736100 (TERT) site on chromosome 5, and the TT genotype at this site was associated with a high incidence of lung cancer. TERT is a telomerase reverse transcriptase, under physiological conditions, it inhibits tumör production, but mutants may lose or reduce the function of the enzyme, thereby prone to tumors.
Naturligtvis finns det fortfarande många studier om genetisk mottaglighet relaterad till lungcancer, och här är bara några få. Man tror att med fördjupningen av forskningen kommer mer gener för mottaglighet för lungcancer att identifieras, och förhållandet mellan dessa känsliga platser och den eventuella lungcancer kommer också att avslöjas gradvis.
Precisionsmedicin för lungcancer
“Precision medicine” is an emerging method of disease prevention and treatment, which is based on understanding the individual’s genes, environment and lifestyle. At present, precision medicine is the most mature, or the most effective, is icke-småcellig lungcancer (NSCLC), which accounts for more than 80% of lung cancer. Surgery is still the most effective treatment, but it is only suitable for a small number of patients with non-localized metastases in NSCLC, and many patients will still relapse after surgery. In recent years, the role of epidermal growth factor receptor (EGFR) in the tumorigenesis of lung cancer and targeted therapy for EGFR are gradually being clinically recognized. Clinically reasonable screening of EGFR targeted therapy targets and determination of test results play an extremely important role in treatment The important role becomes the key to treatment. At the same time, KRAS and BRAF mutations and ALK gene rearrangement and the role of PD-L1 gene in lung cancer targeted therapy have also been gradually recognized clinically.
EGFR
Epidermal tillväxtfaktorreceptor (EGFR) och dess familjemedlemmar spelar en viktig cancerframkallande roll genom att reglera cellproliferation, apoptos, migration och tumörangiogenes. Förändringar i EGFR-signalmolekyler involverar förekomst och utveckling av olika maligna tumörer. Även om mekanismen genom vilken EGFR-mutationer orsakar cancer inte är helt klarlagd, är det uppenbart att EGFR-mutationer kan förbättra tyrosinproteinkinasaktivitet.
I USA och Asien har cirka 10% och 35% av patienterna med icke-småcellig lungcancer EGFR-mutationer. Dessa mutationer förekommer oftast i exonerna 18-21, varav cirka 90% av mutationerna är exon 19-deletioner eller exoner. Son 21 L858R punktmutation. Dessa mutationer ökar EGFR-kinasaktivitet, vilket leder till aktivering av nedströms signalvägar. I de flesta fall åtföljs EGFR-mutationer ofta av andra typer av mutationer eller omarrangemang, såsom KRAS-mutationer och ALK-omarrangemang.
At present, the molecular targeted drugs developed for EGFR are mainly divided into two categories: 1. Small molecule tyrosine kinase inhibitors (TKI), such as gefitinib and erlotinib, and icotinib independently developed in China , The three can inhibit the activity of tyrosine kinase in EGFR intracellular domain; 2. Monoclonal antibody drugs (mAb), such as cetuximab and panitumumab, both of which bind to the extracellular domain of EGFR, blocking depends on EGFR activation of the ligand. The above drugs block EGFR-mediated intracellular signaling pathways through intracellular and extracellular pathways, respectively, thereby inhibiting tumor cell growth and migration, promoting tumor cell apoptosis, and increasing chemotherapy sensitivity.
REPA
RAS är en vanlig onkogen i mänskliga tumörer. Generna associerade med mänskliga tumörer i RAS-genfamiljen är sammansatta av K-ras, H-ras och N-ras. Bland dem, K-ras (v-Ki-ras2 murine Kirsten sarkom virusonkogen Den högsta mutationsfrekvensen för homologer är 17-25 %; samtidigt är K-ras-genen också den onkogena genen med högst mutationsfrekvens i alla tumörer, och cirka 10-20 % av tumörerna är relaterade till den onormala aktiveringen av K-ras. Kan styra celltillväxtens väg; när det är onormalt gör det att cellen fortsätter att växa och förhindrar apoptos, vilket i sin tur leder till cancer.
K-ras-protein är också en nyckelregulator i nedströms om EGFR-signalvägen. Efter mutation av K-ras-genen är den alltid i aktiverat tillstånd, så den påverkas inte av EGFR: s uppströms signal. I detta tillstånd är behandling med EGFR-riktade läkemedel ogiltig. Det vanligaste sättet för cancerframkallande mutationer i K-ras-genen är punktmutationer vid kodonerna 12, 13 och 61 vid N-terminalen, och kodon 12-mutationer är de vanligaste.
BROR
BRAF (murin sarcoma filter toxin (v-raf) carcinogen homolog B1) är en genplats
nedströms om KRAS i EGFR-signalvägen och kodar serin / treoninproteinkinaset i MAPK-vägen. Enzymet överför signalen från RAS till MEK1 / 2 och deltar således i att reglera olika biologiska händelser i cellen.
Forskargrupper hemma och utomlands har rapporterat att BRAF har olika proportioner av mutationer i lungcancer. Dessa mutationer inträffade huvudsakligen i aktiveringsregionen i exon 15, och cirka 92% av dem lokaliserades vid nukleotid 1799 (T-mutation till A), vilket resulterade i substitution av glutaminsyra (V600E) mot det kodade valinet. Denna mutation kan få patienter att utveckla resistens mot antikroppsläkemedel som cetuximab.
Verofinil är en icke-receptor tyrosinkinashämmare som selektivt hämmar BRAF-proteinet som finns vid ingången till MAPK/ERK-vägen. Godkänd för behandling av maligna melanom, det är den första godkända tyrosinkinashämmaren för tumörer som bär BRAF-genen (V600E-mutation). Kliniska prövningar har visat att läkemedlet har en effektiv frekvens på 42.9 % för patienter med detta melanom, men är i princip ineffektivt för dem som inte har muterats.
ALK
ALK (anaplastisk lymfom kinas)-genen kodar för ett receptortyrosinkinas och tillhör insulinreceptorsuperfamiljen. ALK-proteiner spelar en viktig roll i hjärnans utveckling och kan påverka nervsystemet hos specifika neuroner. FDA godkänner ZYKADIA för patienter med metastaserad icke-småcellig lungcancer som har ALK-positiv progression eller inte kan använda crizotinib, och crizotinib (XALKORI) är godkänd av FDA för ALK-positiva icke-småcellig lungcancerpatient. Omarrangerad ALK står för 5 % av förekomsten av NSCLC. År 2010 rapporterade New England Journal of Medicine att 82 av 1001 lungcancer var ALK-positiva mediciner, med en effektiv frekvens på 60.8%. 347 patienter med ALK-positiva (inklusive platinabaserad kemoterapisvikt) randomiserade till att få crizotinib och kemoterapi förbättrade signifikant andelen tumörkontroll.
Kliniska prövningar har visat att efter användning av ceritinib på 180 patienter med ALK-smält icke-småcellig lungcancer hade 60% av patienterna effektiva läkemedelsreaktioner, varav 121 patienter som tidigare hade fått crizotinib hade en svarsfrekvens på 55.4%, 59 patienter som inte har fått någon behandling har en svarsfrekvens på 69.5%. PD-L1 PDCD1 (Progammed cell death1, PD1) gen kodar för en immunglobulin-superfamilj typ I transmembran glykoprotein, som är associerad med dess ligander PD-L1, PD- Kombinationen av L2 har en hämmande effekt på aktivering av lymfocyter, förmedlar det negativa regulatorisk signal om immunsvaret och inducerar apoptos av antitumör-T-celler. PD1 kan också kontrollera de antigenspecifika T-cellerna i lymfkörtlar genom att reglera Bcl-2-genen. Ackumulation. Det spelar en specifik reglerande roll vid tumörgenes, virusinfektioner och autoimmuna sjukdomar. PD1 och dess ligand PD-L1 tillhör den ko-stimulerande molekylen i B7-familjen. Denna molekyl har en bred vävnadsuttrycksprofil och högt uttryck på vissa tumörcellinjer. Många studier har visat att det är relaterat till immunutflyttningsmekanismen hos tumörer. Signalvägen som medieras av PD1 och dess ligand PD-L1 blir en av metoderna för klinisk sjukdomsbehandling genom immunologisk intervention.
PD-L1
Proteinmolekyler uttrycks knappast i normala vävnader, men de finns överallt på ytan av mänsklig lungcancer, äggstockscancer, colon cancer, renal cancer and melanoma. Studies have speculated that it can make tumor cells have the magical ability to escape immune response. . By inhibiting PD1 or PD-L1 to activate the anti-tumor activity of T cells and maintain its ability to detect and attack cancer cells, it can provide new ideas for cancer treatment. More than 200 patients with different types of tumors were enrolled in two different clinical trials. The largest cohort samples included melanoma and non-small cell lung cancer (NSCLC) patients. Both trials reported surprisingly long-lasting response rates (6–17% in the anti-PDL1 group and 18–28% in the anti-PD1 group), especially for melanoma patients (17% and 28% in both groups) , And the incidence of drug-related adverse events is also low (9% and 14% for grade 3 and 4 drug-related adverse events, respectively). More importantly, in the anti-PD1 group, the response rate of tumor patients with positive PD-L1 expression was 36%. It is worth noting that the trial purpose and sustained response rate of NSCLC patients also meet the trial requirements, and such patients are known for their resistance to immunterapi. Detta är den överlägset mest framgångsrika immunterapistrategin av alla typer av tumörer, med en ihållande tumörsvarsfrekvens på 10-15%.
När begreppet precisionsmedicin fortsätter att utvecklas har kliniken börjat använda mutationer för att särskilja tumörer snarare än vävnadskällor. Till exempel om en genmutation relaterad till bröstcancer riktad medicinering finns i lungcancer, då kan denna bröstcancermedicin användas vid behandling av lungcancer; National Cancer Institute (NCI) har initierat relaterad klinisk forskning (NCI-MATCH). Jag tror att detta koncept inom en snar framtid kommer att praktiseras fullt ut på kliniken.
Förebyggande av lungcancer
För att förhindra lungcancer vetenskapligt, förutom att vägra aktiv och passiv rökning, uppmärksamma och aktivt behandla kroniska lungsjukdomar, minska luftföroreningar inomhus och utomhus och upprätthålla ventilation efter ventilation, bör regelbundna medicinska undersökningar genomföras varje år. Populariteten av detta har spelat en viktig roll vid tidig upptäckt av lungcancer. För vanliga människor kommer att förstå deras genetiska bakgrund och vara självmedveten en garanti för ett hälsosamt liv.
