Lever cancer
Levercancer är för närvarande den femte vanligaste orsaken till cancerrelaterad död i världen. Det nuvarande första linjens systemiska behandlingsläkemedlet är huvudsakligen sorafenib, men förlänger vanligtvis bara den totala överlevnaden med 3 månader och har allvarliga biverkningar.
2010 var immunterapi först framgångsrik vid melanom. Sedan dess har den riktat in sig på den immunsuppressiva molekylen PD-1, programmerad celldödsligand 1 (PD-L1) och cytotoxiska T-lymfocytassocierade antigen 4 (CTLA -4). Monoklonala antikroppar har godkänts för att lista efter varandra och bryta genom fästningen av olika solida tumörer och ger enorma överlevnadsfördelar för patienter med avancerad cancer, inklusive hepatocellulärt karcinom.
Till exempel visar data från stadium I/II immunkontrollpunktshämmare av avancerad hepatocellulärt karcinom att den varaktiga objektiva svarsfrekvensen för första- och andrahandsanvändning är cirka 20 %. Kliniska studier av anti-PD-1 / anti-PD-L1 i kombination med andra kontrollpunktsmolekyler pågår också. Förutom immunkontrollpunktshämmare har även andra strategier för användning av immunsystemet, inklusive CAR-T-cell NK-cellterapi och peptidvacciner mot hepatocellulära karcinomantigener, gått in i fas I/II-studier. Nedan kommer vi systematiskt att göra en inventering för alla.
Immunkontrollhämmare
PD-1 och PD-L1/PD-L2
Immunkontrollpunkter är T-cellsytmolekyler som kan undertrycka eller stimulera immunförsvaret. Viktigt är att de är ansvariga för att upprätthålla sin egen tolerans och förhindra onödiga eller överdrivna immunsvar.
On September 22, 2017, based on a 214-person Phase 2 clinical trial Checkmate-040, the US FDA approved the PD-1 antibody Opdivo for patients with advanced lever cancer som är resistenta mot NEXAVAR.
On November 9, 2018, the US FDA approved the immunterapi drug pembrolizumab (Pembrolizumab, Keytruda) to treat patients with advanced liver cancer (hepatocellular carcinoma). It is suitable for patients with hepatocellular carcinoma who have previously been treated with too much Gemira (Sorafenib).
Flera kliniska prövningar av annan anti-PD-1/anti-PD-L1 immunterapi pågår för närvarande. (Keynote-240, NCT02702401 och Keynote-394, NCT03062358) är två kliniska fas III-studier som jämför keytruda som en andrahandsbehandling för avancerade HCC-patienter med placebo.
Dessutom utvärderas för närvarande flera nya immuncheckpoint-hämmare Tislelizumab (anti-PD-1), camrelizumab (anti-PD-1) och durvalumab (anti-PD-L1) som andra linjens behandlingssvarsfrekvens.
CTLA-4
CTLA-4 är en CD28-homolog uttryckt på aktiverade T-celler. Det undertrycker T-cellsaktivering genom att konkurrera om sin ligand B7-1:s CD28, som överför en immunstimulerande signal, och i sin tur levererar en hämmande signal till T-celler.
tremelimumab (tisimumab) är den enda anti-CTLA-4-antikroppen som testats som monoterapi eller kombinationsterapi vid behandling av avancerad HCC. En liten klinisk pilotstudie med 20 viremipatienter med hepatit C-virus (HCV)-relaterat HCC visade att inte bara den partiella svarsfrekvensen av antitumöraktivitet var 17.6 %, utan visade också antiviral aktivitet och signifikant viral belastning Down.
Andra hämmande kontrollpunkter och immunkontrollpunkter
Förutom PD-1/PD-L1 och CTLA-4 finns det andra hämmande receptorer, inklusive T-cells immunoglobulin mucin 3 (TIM-3) och lymfocytaktiveringsgen 3 (LAG-3). Försök som kombinerar anti-PD-1 / anti-PD-L1-terapi med läkemedel riktade mot TIM-3 (NCT03099109) och LAG-3 (NCT03005782 och NCT01968109) pågår redan.
Kombinerad immunterapistrategi för avancerad levercancer
Även om svarsfrekvensen för behandling med enstaka medel med immunkontrollpunktshämmare har vida överskridit svarsfrekvensen för sorafenib, men totalt sett är den fortfarande mycket låg (<20%). Därför fortsätter vi på kliniken att utforska strategier för att maximera patientens respons. Till exempel kombinationen av immun checkpoint-hämmare med andra checkpoint-hämmare, småmolekylära kinashämmare, andra systemiska och lokala behandlingar.
En fas I/II-studie med kombination av devarumab (durvalumab) och temlimumab (tremelimumab) för avancerad levercancer visade en svarsfrekvens på 20 % utan några allvarliga biverkningar. En fas III-studie (NCT03298451) av denna kombination för förstahandsbehandling rekryteras för närvarande.
Synergin mellan immunkontrollpunktshämmare och lokala terapier (inklusive ablation, strålbehandling och transarteriell kemoembolisering (TACE)) undersöks också. Tumörer med låg mutationsbelastning och färre nya antigener är generellt sett mindre immunogena och har inget/lågt svar (eller primär resistens) mot checkpoint-hämmare. Lokal behandling och strålbehandling framkallar inflammation och producerar nya antigener som släpps ut i blodomloppet. Därför förväntas kombinationen av checkpoint-hämmare och lokalbehandling öka känsligheten för checkpoint-hämmare.
I en preliminär studie av 32 patienter användes temlimumab (tremelimumab) i kombination med radiofrekvensablation eller TACE. Partiella reaktioner observeras hos upp till 25 % av patienterna.
Global Oncologist Networks medicinska avdelning listar de aktuella kliniska prövningarna av immunterapi checkpoint-inhibitor monoterapi och kombinationsterapi i följande tabell för din referens. De som vill delta kan ringa medicinska avdelningen för en preliminär bedömning.
Immuncellsterapi
CAR-T CELLTERAPI
T cells engineered with chimeric antigen receptors (CAR) gain the ability to recognize certain antigens, which allows specific cells (including tumör cells) to be targeted. CAR-T-based therapy has successfully treated CD19-positive hematological malignancies, which paved the way for its application in solid tumors. In HCC, Glypican-3 (GPC3) is most commonly used as a target for CAR-T therapy and has significant antitumor activity both in vitro and in vivo. Second, alpha-fetoprotein (AFP), which is usually overexpressed in HCC, is also used as a target and has a potent anti-tumor response. There are currently at least 10 phase I / II clinical trials (almost all conducted in China) to study the application of CAR-T cells in advanced HCC.
NK-cellterapi
NK (natural killer cell, NK) är den immuncell med starkast anticancereffekt. Den mest kraftfulla platsen är att den direkt och snabbt kan främmande främmande kroppar (virala och bakteriella infektioner) utan antigenpresentation och utan att andra rapporterar. Celler, cancerceller, åldrande celler, etc.)
NK-celler, som "Molecular Patrol", patrullerar blodomloppet. När de väl hittar främmande celler eller mutanta celler som har förlorat sin självidentifiering (kallas MHC), skickar NK-cellens receptor omedelbart en signal och rusar till målcellsmembranet. Det vill säga att NK-cellerna måste vara i frontlinjen av striden. Det släpper ut giftiga partiklar till den, löser snabbt upp målcellerna och gör att cancercellerna dör inom 5 minuter.
Det bör noteras att NK-celler, som kärnan i immunsystemet, är de mest värdefulla medfödda immuncellerna i människokroppen, men de är mycket sällsynta i mänskligt perifert blod, och står för endast 5% -10% av lymfocyterna. Celler står för 30-50% av lymfocyterna i levern hos den mänskliga levern. Jämfört med cirkulerande NK-celler har NK-celler i levern unika fenotypiska egenskaper och funktionella egenskaper, vilket visar högre cytotoxicitet för tumörceller. Under förekomsten av levercancer minskar andelen NK-celler och funktionen av cytokinproduktion (interferon-y) och cytotoxisk aktivitet. Därför kan terapier som återaktiverar NK-celler och använder dem för att attackera tumörer inkl
ude kemoimmunterapi och adoptiv transplantation av NK-celler. Det finns för närvarande 7 kliniska fas I/II prövningar som undersöker NK-cellsbaserad immunterapi hos HCC-patienter, varav de flesta antar adoptiv överföring av autologa eller allogena NK-celler.
Peptidvaccin
Cancer peptide vaccine is the same as CAR-T cell immunotherapy. The most studied peptide vaccine for hepatocellular carcinoma is GPC3, because it is overexpressed in up to 80% of liver cancers (including early tumors), but not in normal tissues. It is very specific Target. In addition, its expression is associated with a poor prognosis.
En preliminär fas I-studie av 33 patienter med avancerad HCC som använde GPC3-peptidvaccinet visade att vaccinet tolererades väl, 1 patient hade partiell remission (3%) och 19 patienter hade stabil sjukdom efter 2 månader (58%). Nittio procent av patienterna utvecklade ett cytotoxiskt T-lymfocytsvar efter induktion med ett specifikt GPC3-vaccin, vilket var associerat med total överlevnad. Kombinationsanvändningen av GPC3-peptidvaccin och andra terapier undersöks för närvarande ytterligare.
Ord för levercancerpatienter
Vi har gått in i en ny era inom behandlingen av hepatocellulärt karcinom, där strategier baserade på immunkontrollpunktshämmare snart kommer att ligga till grund, antingen som monoterapi eller i kombination med andra kontrollpunktshämmare och kinashämmare. Dessutom har ny forskning och utveckling av immunterapi också gett mer hopp och behandlingsalternativ till avancerade patienter. Eftersom det finns för många kliniska prövningar är det omöjligt att introducera dem en efter en i den här artikeln.
