Immunterapi använder läkemedel för att hjälpa kroppens eget immunsystem att bättre känna igen och förstöra cancerceller. Immunterapi kan användas för att behandla patienter med avancerad kolorektal cancer.
Immunkontrollhämmare
En viktig del av immunsystemet är dess förmåga att skydda sig från att attackera kroppens normala celler. För detta använder den "kontrollpunkt" -proteiner på immunceller, som fungerar som strömbrytare som måste slås på (eller av) för att starta immunsvaret.
Cancerceller använder ibland dessa kontrollpunkter för att hindra immunsystemet från att attackera dem. Men läkemedel riktade mot dessa kontrollpunkter har stora möjligheter som cancerbehandlingsmetoder.
Läkemedel som kallas checkpoint-hämmare kan användas hos personer vars kolorektalcancerceller har testat positivt för specifika genetiska förändringar, såsom höga nivåer av mikrosatellitinstabilitet (MSI-H), eller någon av de typer av genetiska förändringar som inte fungerar (MMR).
Dessa läkemedel används hos personer vars cancer fortfarande växer efter kemoterapi. De kan också användas för att behandla personer vars cancer inte kan avlägsnas kirurgiskt, återfall efter behandling (återfall) eller har spridit sig till andra delar av kroppen (metastaser).
Godkänd immunterapi läkemedel
PD-1-hämmare godkänd
Pembrolizumab (Pembrolizumab, Keytruda) och nivolumab (Nivolumab, Opdivo) är läkemedel som är inriktade på PD-1, ett protein på celler i immunsystemet som kallas T-celler som vanligtvis hjälper till att förhindra att dessa celler attackerar andra celler i kroppen. Genom att blockera PD-1 kan dessa läkemedel förbättra immunsvaret mot cancerceller.
On May 24, 2017, the US FDA approved the PD-1 inhibitor pembrolizumab (Pembrolizumab, Keytruda) for the treatment of solid tumör patients with microsatellite highly unstable (MSI-H) / mismatch repair defects (dMMR), The tumor types cover 15 different malignant tumors, including colorectal cancer, small cell lung cancer, and cervical cancer.
Den 2 augusti 2017 godkände den amerikanska livsmedels- och läkemedelsmyndigheten (FDA) nivolumab (Navumab, Opdivo) för behandling av fluorouracil, oxaliplatin och irinotecan. Mikrosatellit med mycket instabil (MSI -H) behandling av metastaserad kolorektal cancer hos vuxna eller barn (≥12 år) eller felaktiga reparationsdefekter (dMMR).
CTLA-4-hämmare godkänd
Ipilimumab (Yervoy) är ett annat läkemedel som kan förbättra immunsvaret. Den kan inte användas ensam. Det måste kombineras med nivolumab, som blockerar CTLA-4, som är ett annat protein på T-celler.
Det framgångsrika fallet med MSI-High (MSI-High) mCRC är den gemensamma användningen av nivolumab och ipilimumab, som utvärderades i fas II CheckMate142-studien. Kombinationsterapin visade en ORR (objektiv svarsfrekvens) på 49%, och 5 av 119 patienter hade CR (fullständigt svar) och 53 PR (partiellt svar). De flesta patienter (n = 82) hade tidigare fått fluorouracil, oxaliplatin och irinotekan. Hos dessa patienter var ORR 46%, 3 CR och 35 PR.
Enligt CheckMate-142-data godkände FDA kombinationen (Nivolumab + Ipilimumab) för behandling av vuxna och pediatriska patienter 12 år och äldre, inklusive mCRC-patienter med MSI-H eller felaktiga reparationsdefekter (dMMR). Dessa patienter utvecklades efter behandling med fluorouracil, oxaliplatin och irinotecan.
Tolkning av tillämpningen av MSI / dMMR vid kolorektal terapi
MSI hänvisar till förlusten av felaktiga reparationsgener orsakade av DNA-metylering eller genmutationer, vilket resulterar i förändringar i längden på mikrosatellitsupprepningssekvenser. Studien visade att MSI-H är en viktig biomarkör för tumörer som är lämpliga för immunterapi.
MSI är mikrosatellitinstabilitet, MMR (mismatch repair) hänvisar till genmatchning reparationsfunktion. Den mänskliga mismatchreparationsgenen (MMR-genen) kan uttrycka motsvarande mismatchreparationsprotein efter transkription och translation. Om förlusten av uttryck av något MMR-protein kan orsaka defekter i cellens felanpassningsreparationsfunktion leder basmatchningen i processen för DNA-replikering. Förlusten av reparationsfunktionen leder till ackumulering, vilket leder till förekomst av mikrosatellitinstabilitet (MSI). Cirka 15% av cancer i kolorektal cancer orsakas av MSI-vägen.
PCR kan användas för att detektera längden på mikrosatellitställen (mikrosatelliter är tandemupprepningar av korta DNA-sekvenser i genomet av eukaryoter) i tumörcell-DNA och jämförs sedan med motsvarande normala cell-DNA. Med populariseringen och tillämpningen av NGS (Second Generation Sequencing), förutom traditionell immunhistokemi och PCR-detektering, kan mikrosatellitstatus också detekteras på NGS-plattformen. För att förstå de auktoritativa NGS-genetiska testinstitutionerna hemma och utomlands, kontakta 400-626-9916.
Dessutom kan tumörprover (inklusive kirurgiska prover och punkteringsprover) också användas för immunhistokemisk detektion av fyra felanpassade gener, inklusive: MLH1, MSH2, MSH6 och PMS2. Så länge som något av dessa fyra proteiner saknas tillhör tumören dMMR, vilket är en defekt av felaktig reparationsfunktion. Om alla fyra proteinerna uttrycks positivt och tumören är pMMR, är felmatchningsreparationsfunktionen komplett.
Genetisk test MSI-rapportanalys
Följande bild visar en patient från Global Oncologist Network som visade sig ha MSI-H efter MSI-test av ett inhemskt genetiskt testföretag (400-626-9916). Denna patient är väldigt lycklig och lämplig för immunterapi.
En annan patient på det globala onkolognätverket testades positivt av US Keruis Gene (400-626-9916) och alla fyra proteinerna var positiva (positiva), vilket innebär att patienten var pMMR och inte var lämplig för ovan godkänd immunterapi .
Tolkningen av de slutliga testresultaten kan delas in i MSS (mikrosatellitstabilitet), MSI-L (mikrosatellit låg instabilitet) och MSI-H (mikrosatellit hög instabilitet). Generellt är dMMR ekvivalent med MSI-H och pMMR motsvarar MSS och MSI-L.
Försiktighetsåtgärder för användning av PD-1-hämmare
- Dessa läkemedel ges som intravenösa (IV) infusioner varannan eller var tredje vecka.
- Biverkningarna av dessa läkemedel inkluderar trötthet, hosta, illamående, klåda, utslag, aptitlöshet, förstoppning, ledvärk och diarré.
- Andra allvarligare biverkningar förekommer mindre ofta. Ibland kan immunsystemet attackera andra delar, vilket kan orsaka allvarliga eller livshotande problem i lungorna, tarmarna, levern, hormonproducerande körtlar, njurar eller andra organ.
- Under infusionen måste patientens fysiska tillstånd övervakas i realtid.
Försiktighetsåtgärder mot Ipilimumab
- Detta läkemedel används tillsammans med nivolumab (Opdivo) för att behandla kolorektal cancer, men det kan inte användas ensamt. Det administreras genom intravenös (IV) infusion, vanligtvis var tredje vecka under 3 behandlingscykler.
- De vanligaste biverkningarna av detta läkemedel inkluderar trötthet, diarré, utslag och klåda.
- När du använder detta läkemedel verkar allvarliga biverkningar vara vanligare än att använda PD-1-hämmare. Liksom PD-1-hämmare kan detta läkemedel orsaka att immunsystemet attackerar andra delar av kroppen, vilket kan orsaka allvarliga problem med tarmen, levern, hormonproducerande körtlar, nerver, hud, ögon eller andra organ. Hos vissa människor kan dessa biverkningar vara livshotande.
- Under infusionen måste patientens fysiska tillstånd övervakas i realtid.
Hur väljer jag immunterapidroger vid kolorektal cancer?
Amerikansk kolorektal cancerexpert Dr. Chiorean sa, ”Pembrolizumab eller nivolumab är mer föredragna för patienter med MSI-H. Nivolumab i kombination med ipilimumab (CTLA-4-hämmare) används sällan. Jag tror att skillnaden jag
s very small. Similarly, some people may argue that CTLA-4 may be better tolerated by the inhibitory response, but I also feel that the toxicity is significantly higher. ”
Dr. Messersmith said that when he needed to quickly obtain therapeutic effects, he used nivolumab and ipilimumab combination therapy. Adding ipilimumab can get an additional 15%–20% response rate. If the patient is symptomatic, it can be added. Even though this may increase adverse reactions, the treatment effect is even greater. This requires an assessment of the patient’s physical condition.
If patients and their families have difficulty in choosing an immunotherapy drug, they can seek domestic authoritative colorectal cancer experts for consultation through the Global Oncologist Network (+91 96 1588 1588) to determine the final, more suitable treatment plan.
