I februariry 2023, fann en fas 1-studie vid en enskild institution att det var säkert och möjligt för personer med kraftigt förbehandlat stort B-cellslymfom (LBCL) att använda CD22-riktad chimär antigenreceptor (CAR) T-cellsterapi efter återfall på CD19 -riktad CAR T-cellterapi. Dessutom uppvisade patienterna höga övergripande svarsfrekvenser (ORR) och fullständiga svar (CRs) hos dessa patienter visade sig vara hållbara.
En presentation av huvudstudieförfattaren Matthew J. Frank, MD, PhD, biträdande professor i medicin vid avdelningen för benmärgstransplantation och cellulär terapi vid Stanford Cancer Institute, sa: "En enda infusion av CAR22 gav höga svarsfrekvenser i tungt förbehandlade patienter med stora B-cellslymfom som fick återfall efter CAR19." Frank är chef för studien och biträdande professor i medicin.
CD19-regisserad CAR T-cellterapi has led to significant responses in patients with relapsed/refractory LBCL; however, if relapse occurs, patients have a very poor prognosis, and many exhibit CD19 loss or reduced expression.
Frank sa: "Det finns en brist på botande terapier som administreras efter kroniskt återfall." Med tanke på den dåliga prognosen för patienter som återfaller efter att ha fått karnitinbehandlingar finns det en akut otillfredsställd efterfrågan på nya terapier.
CD22 is of interest as a target for CAR T-cell therapy as it can be found on the surface of malignant B cells in 95% of B-cell acute lymphoblastic leukaemias (ALLs) and LBCLs. CD22-directed CAR T-cell therapy has already demonstrated high response rates in patients with heavily pretreated ALL.
Adults with B-cell ALL and B-cell icke-Hodgkin-lymfom were enrolled in the dose-escalation phase 1 study of CAR T-cell therapy directed at CD22. Frank presented at the Tandem Meetings the results of the LBCL cohort.
Alla patienter i kohorten hade återfall/refraktär LBCL, inklusive diffust LBCL som inte specificerats på annat sätt, transformerat follikulärt lymfom, marginalzonslymfom, kronisk lymfocytisk leukemi/small lymphocytic lymphoma, primary mediastinal B-cell lymphoma, and secondary central nervous system involvement. In addition, patients were resistant to CD19-directed CAR T-cell therapy or had CD19-negative disease in conjunction with any CD22 expression. Patients who had previously received CAR T-cell therapy had to have at least 30 days passed since their last infusion and less than 5% CAR-positive cells in their peripheral blood, according to flow cytometry.
Patienterna fick antingen 1 x 106 (dosnivå 1) eller 3 x 106 (dosnivå 2) av det CD22-riktade läkemedlet (dosnivå 2). Före infusionen fick patienterna intravenöst fludarabin (30 mg/m2) och cyklofosfamid (500 mg) för att administrera lymfodpletterande kemoterapi.
De primära målen för studien var tillverkningsförmåga, fas 2-dosrekommendation, säkerhet och toxicitet. Den utredarens bedömda ORR, varaktighet av svar, progressionsfri överlevnad (PFS), total överlevnad (OS), CAR T-associerad toxicitet, CD22-antigenuttryck, CAR-positiva cellnivåer i blodet och serumcytokinprofilering var sekundära slutpunkter.
Av 41 inskrivna patienter tillverkades CAR T-cellsprodukten framgångsrikt för 38 (95 %), eftersom 2 hade otillräckliga T-celler för leukaferes. Den genomsnittliga varaktigheten mellan leukaferes och infusion var 18 dagar.
The median age of participants who received CAR T-cell therapy was 65 (range, 25-84), they had an ECOG performance status of 0 or 1, and they had received a median of 4 prior lines of therapy (range, 3-8). 74% of patients had diffuse LBCL, and 21% had transformed follicular lymfom. 39% of patients were diagnosed with non-germinal centre B-cell-like disease, and 18% had double-hit status. 97% of patients had previously received CD19-directed CAR T-cell therapy, and 18% had previously undergone autologous hematopoietic stem cell transplantation. 29 percent of patients did not achieve a CR to any prior therapy.
Medianuppföljningstiden för alla patienter var 18.4 månader (intervall: 1.5-38.6), då ORR var 68 % och CR-frekvensen 53 %. Median-PFS var 2.9 månader (95 % konfidensintervall [CI], 1.7-NR) och median OS var 22.5 månader (95 % CI, 8.3-NR).
Vid dosnivå 1 (n = 29) följdes patienterna i median 14.1 månader (intervall 1.5-38.6), vilket visade en 66 % ORR och en CR-frekvens på 52 %. Medianprogressionsfri överlevnad var 3.0 månader (95 % KI, 1.6-NR) och medianöverlevnad var NR (95 % KI, 8.3-NR).
Vid dosnivå 2 (n = 9) var medianuppföljningen 27.1 månader (intervall: 24.7-33.5), ORR var 78 % och CR-frekvensen 55 %. Median-PFS var 2.6 månader (95 % konfidensintervall: 1.3-NR) och median OS var 22.5 månader (95 % konfidensintervall: 5.5-NR).
Endast 1 av de 20 patienter som uppnådde en CR hade återfall vid data cutoff, vilket tyder på att CR är hållbara. Vid den tredje månaden hade alla patienter som hade gjort framsteg i behandlingen gjort det.
Hos 95% av patienterna, cytokinfrisättningssyndrom was observed, with grade 1 events occurring in 37%, grade 2 in 55%, and grade 3 in 3%. 8% of patients experienced neurologic events of grade 1 severity, while 5% experienced events of grade 2 severity. 18% of patients also reported toxicity resembling hemofagocytisk lymfohistiocytos.
En patient vid dosnivå 2 dog av sepsis på dag 40 och en patient utvecklade behandlingsrelaterad myelodysplasi/akut myeloid leukemi utan tecken på LBCL-återfall 11 månader efter att ha mottagit CD22-riktad behandling.
Den rekommenderade dosnivån för fas 2 bestämdes till 1.
Tidigare publicerad information detaljerade behandlingen av de tre första patienterna.
Alla två patienter hade högriskegenskaper och har fått minst fem tidigare behandlingslinjer, inklusive CD19-riktad CAR T-cellsterapi. En av patienterna hade tidigare fått två CAR T-cellsterapier, varav den andra riktade sig mot CD19 och CD20. Alla tre patienterna uppnådde en CR, och patient 3 uppnådde en CR dag 28. CRs behölls i mer än tre år.
Frank noterade också att "spridningen av CAR22 är tio gånger större och mer ihållande än CAR19."
För att lära dig mer om patienter som har fått återfall efter CD19-riktad CAR T-cellsbehandling, håller en planerad multicenter fas 2-studie av detta medel på att inrättas. Rättegången kommer troligen att inledas i sommar.
Referensprojekt
1. Frank MJ, Sahaf B, Baird J, et al. CD22 CAR T cell therapy induces durable remissions in patients with large B celllymfom who relapse after CD19 CAR T cell therapy. Presented at: 2023 Transplantation & Cellular Therapy Meetings of ASTCT and CIBMTR; February 15-19, 2023; Orlando, FL. Abstract 2.
2. Baird JH, Frank MJ, Craig J, et al. CD22-riktad CAR T-cellsterapi inducerar fullständig remission vid CD19-riktad CAR-refraktär storcellig B-cellslymfom. Blod. 2021;137(17):2321-2325. doi:10.1182/blood.2020009432
