Gastrointestinal stromal tumör riktat läkemedel Avapritinib (Avapriny, Ayvakit, BLU-285) godkändes av USFDA den 9 januari 2020. Läkemedlet täcker två indikationer: för behandling av vuxna patienter med inoperabel resektion eller metastaserande GIST som bär på blodplättshärledd tillväxtfaktorreceptor alfa (PDGFRA) exon 18-mutation (inklusive PDGFRA D842V-mutation), och fyra-linjers icke-kirurgiska eller metastaserande GIST vuxna patienter.
ORR är så hög som 86 %, Avapritinib ger nytt hopp till patienter med gastrointestinala stromala tumörer
I november 2019 tillkännagav årsmötet för Connective Tissue Oncology Society (CTOS) resultaten av den kliniska fas I-studien NAVIGATOR på avapritinib i PDGFRA-exon 18-mutationer och patienter som får fjärde linjens GIST.
1. Forskningsbakgrund
Den 16 november 2018 var totalt 121 patienter i fjärde linjen och över (huvudsakligen KIT-mutationer) och 43 GIST-patienter med PDGFRA-exon 18-mutationer inskrivna. Studien undersökte den initiala dosen av försöket som "400 mg oralt en gång dagligen" och minskade senare den rekommenderade dosen till "300 mg oralt en gång dagligen" på grund av toxicitet. Patienten fick Avapritinib tills sjukdomsprogression eller oacceptabel toxicitet.
2. Effektdata
För patienter med PDGFRA-exon 18-mutation fanns det 3 fall av fullständig remission (OR) och 34 fall av partiell remission (PR), och den objektiva svarsfrekvensen (ORR) var 86%. Median duration of response (DOR) och median progressionsfri överlevnad (PFS) nåddes inte. Vid utgångsdatumet för data (medianuppföljningstiden var 10.9 månader) svarade fortfarande 78 % av patienterna.
Av 111 GIST-patienter med fjärde linjen eller högre hade 1 fullständig remission, 23 hade partiell remission, ORR var 22 %, mediansvarslängden var 10.2 månader, median PFS var 3.7 månader och medianuppföljningstiden var 10.8. månad.
När det gäller säkerhet är de flesta biverkningar oftast grad 1, 2 och de vanligaste är illamående, trötthet, anemi, diarré, kräkningar, etc.; grad 3-4 relaterad AE ≥ 2%, anemi, trötthet, låg fosfemi, hyperbilirubinemi, neutropeni och diarré. 10 % av patienterna avbröt behandlingen på grund av behandlingsrelaterade biverkningar.
3. Kliniskt värde
Avapritinib is the first precision therapy approved for GIST patients with PDGFRA exon 18 mutation. It is an oral, potent and selective KIT and PDGFRα inhibitor. Avapritinib has shown extensive inhibition in gastrointestinala stromala tumörer (GIST) with KIT and PDGFRα mutations, including the D842V mutation of the PDGFRα gene and other primary or secondary resistance mutations.
Nyckellöst lås-PDGFRA exon 18 mutant GIST
Gastrointestinal stromal tumör (GIST) is a rare mesenchymal tissue tumor, accounting for 0.1% to 3% of all gastrointestinal malignant tumors, with an incidence of 1 to 1.5 / 10 million. In people with gastrointestinala stromala tumörer, the most common sites are the stomach and small intestine, but they may also be found anywhere in or near the gastrointestinal tract. If the tumor cannot be completely removed by surgery or the tumor has metastasized, targeted therapy is a standard treatment.
För närvarande har upp till 85 % av GIST-tumörerna en av de två genmutationerna PDGFRA och KIT. Dessa mutationer leder till produktion av onormala KIT- och PDGFRA-proteiner, som driver cancer. Dessa två proteiner kan vanligtvis stängas av med imatinib och liknande läkemedel som blockerar proteinets aktivitet. Men mutationen av PDGFRA exon 18 är väldigt speciell, den ändrar formen på PDGFRA-proteinet, vilket förhindrar läkemedlet från att binda till det. För mutationen PDGFR [exon 18] är den tidigare "nyckeln" inte lämplig för detta "lås".
Avapritinib binder selektivt PDGFRA- och KIT-proteiner. I laboratoriestudier kan läkemedlet binda till alla testade mutanta PDGFRA-proteiner och hämma deras aktivitet i cancerceller.
Fyra läkemedel som för närvarande är godkända för gastrointestinala stromala tumörer: Avapritinib, imatinib, sunitinib och rifaginib. Avapritinib binder endast till specifika mutanta enzymer som kallas kinaser (röda cirklar) i celler, medan liknande läkemedel binder till fler kinaser. Bild: Cell Signaling Technology.
| Riktat läkemedel godkänt för gastrointestinal stromal tumör (GIST) | Andra cancerindikationer | Inhemsk notering |
| Gleevec | Imatinib | Akut lymfocytisk leukemi (Philadelphia chromosome positive), chronic eosinophilic leukemia, Philadelphia chromosome positive chronic myeloid leukemia, dermatofibrosarcoma protuberans, myeloproliferative tumor | Listad och ingår i sjukförsäkringen |
| Regorafenib | Stivarga | Liver cancer, kolorektal cancer | Listad och ingår i sjukförsäkringen |
| Sutent | Sunitinib | Xixianai, njurcancer | Listad och ingår i sjukförsäkringen |
| Avapritinib (Ayvakit) | Nej | onoterade |
Andra forskningsframsteg av gastrointestinala stromala tumörer
Ripretinib
Ripretinib är en typ II kinashämmare som i stor utsträckning kan hämma aktiveringsslingmutationerna i KIT och PDGFRA. Det är en kinashämmare med en "switch control"-funktion, som kan aktivera aktiveringsslingan (eller aktivera "switchen") till. Den aktiva konformationen hämmar i sin tur alla testade KIT- och PDGFRA-mutanter. Ripretinibs effektivitet i prekliniska cancermodeller och initiala kliniska prövningar validerade också att Ripretinib kan hämma den universella KIT-mutationen hos patienter med läkemedelsresistent GIST.
Data från fas III-studien (INVICTUS) visade att patienter som fick Ripretinib hade en 85 % lägre risk för tumörprogression eller död jämfört med placebo, med en median OS på 15.1 månader och 6.6 månader i placebogruppen. Sen GIST fjärde linjens eller högre behandling ger dubbla fördelar av PFS och OS, och Ripretinib visar bättre tolerabilitet.
Larotrectnib
Världens första riktade läkemedel som inte särskiljer tumörkällor för initial behandling – Vitrakvi ® (larotrectinib, nedan kallad larotinib), har godkänts av den globala tumörgemenskapen sedan det godkändes för marknadsföring i november 2018. Läkare och patienter har tagit med nya förhoppningar och val.
The biggest attraction of the drug is that it is a new anti-cancer drug that targets specific gene mutations but not specific cancer types. The NTRK gene fusion solid tumors that it can treat include 17 types of cancers including breast cancer, colorectal cancer, lung cancer, and sköldkörtelcancer, and can be used for both adults and children. NTRK gene fusion exists in 0.7% ~ 3.6% of digestive tract tumors.
Därför, om du gör ett genetiskt test, kan du först se om det finns några mutationer som kan ge ett mirakel för överlevnad, du kan ringa den medicinska avdelningen på Global Oncologist Network för att tolka rapporten.
Jag tror att med tillkomsten av fler och mer riktade läkemedel, patienter med gastrointestinal stroma
l tumörer kan få fler behandlingsalternativ och längre överlevnadsfördelar. Jag hoppas också att dessa läkemedel kan listas i Kina så snart som möjligt och inkluderas i sjukförsäkringen till förmån för fler patienter.
