Mars 2022: Blodkärl ska bete sig som träd, hälla syre i vävnader för att de ska blomstra och immunceller för att rensa ut infektioner. Skogen däremot kan gå snett i tumörer. Kärl expanderar snabbt och buktar och vrider sig i skarpa vinklar, vilket gör det svårt att skilja mellan vener och artärer. Det börjar likna ett knotigt rotgolv snarare än en skog. En läkare beskrev det som "en kaotisk labyrint."
Kaos är en dygd för cancer. Det där knotiga rotgolvet skyddar solida tumörer från immunceller och har omintetgjort läkemedelsforskarnas största ansträngningar de senaste åren för att designa läkemedel som skulle stimulera immunförsvaret och styra det mot tumörerna.
Forskare vid University of Pennsylvania, å andra sidan, tror att de kan ha upptäckt ett botemedel, ett sätt att omforma blodartärerna. Experter tror att om det fungerar kan det bana väg för CAR-T-behandlingar som riktar sig mot solida tumörer, samt förbättra effekten av mer traditionella tekniker som strålning och kemoterapi.
"Det är en ganska innovativ och möjligen viktig strategi," säger Patrick Wen, en Dana-Farber neuro-onkolog som inte var involverad i studien. "De gjorde ett utmärkt jobb. Detta är en ny metod för att förbättra immunterapi."
Avastin, en anti-VEGF-antikropp som blev en storsäljare, har konsekvent misslyckats med att öka överlevnaden i en mängd olika cancerformer.
Forskare skulle behöva fördjupa sig i ämnet. Fan visade att en process känd som "endotelcellstransformation" är en del av problemet i två publikationer publicerade 2018. Cellerna som kantar blodartärerna runt tumören utvecklar stamcellsliknande egenskaper, vilket gör att de kan föröka sig och expandera samtidigt rate som stamceller.
Fan sa till Endpoints, "Det finns en genetisk omprogrammering." "De kommer att bli mycket mer aggressiva."
Hur gick den omprogrammeringen till? Fan resonerade att om han kunde fästa vägen så kunde han skapa en teknik för att blockera den. Han började med att slå ut kinaser, som är cellulära motorer som kan främja epigenetisk förändring, eller "omprogrammering", i endotelceller isolerade från patienter med glioblastom, en sorts aggressiv hjärncancer. Av 518 undvek 35 metamorfos, och PAK4 presterade exceptionellt bra.
Forskarna satte sedan tumörer i möss, av vilka några hade PAK4 och andra av vilka kinaset avlägsnades genetiskt: 80% av mössen med PAK4-brist levde i 60 dagar, medan alla vildtypsmöss dog efter 40 dagar. T-celler invaderade tumörer lättare i möss med PAK4-brist, enligt Fans studie.
Det var en lycklig upptäckt: för ett decennium sedan, när kinashämmare var på modet, hade läkemedelsföretag skapat många PAK-hämmare. Många hade blivit övergivna, men Karyopharm hade nyligen gått in i fas I med en PAK4-hämmare.
För att avgöra om läkemedelsutvecklare kunde dra nytta av denna upptäckt använde Fan och hans kollegor T-celler från möss och skapade en CAR-T behandling för att attackera cancer.
Tre olika kurer gavs till mössen. Eftersom CAR-T-terapin inte kunde nå tumören genom artärerna, kunde den inte krympa tumörstorleken på egen hand. I sig hade Karyopharm-läkemedlet ingen effekt. Men efter fem dagar kunde de krympa tumörstorleken med 80 %. Fynden publicerades i Nature Cancer denna vecka.
Fan sa: "Det är ett verkligt ögonöppnande resultat." "Jag tror att vi bevittnar något alldeles extraordinärt."
Naturligtvis är detta bara på möss, men Fan har redan hittat betydande bevis för PAK4:s deltagande i cancer. Medan Fan fortfarande arbetade med sitt experiment publicerades en publikation från Antoni Ribas UCLA-team i Nature Cancer i december, som visar att PAK4-hämmare kan hjälpa T-celler att infiltrera runt olika solida tumörer. De visade på möss att samma Karyopharm-hämmare kan förstärka effekterna av PD-1-hämmare, vilket gör det möjligt för aktiverade T-celler att nå tumörer mer effektivt.
