April 2022: Normalt tar celltillverkningsproceduren för CAR T-cellsterapi nio till fjorton dagar; forskare vid University of Pennsylvania kunde dock skapa funktionella CAR T-celler med förbättrad antitumöreffektivitet på bara 24 timmar med en ny teknik.
En ny typ av immunterapi som kallas autologa CAR T-cellsterapier använder en patients egna immun-T-celler, förändrar dem utanför kroppen genom att lägga till en CAR-gen som får dem att uttrycka receptorer som bättre riktar sig mot cancerceller, och sedan placerar dem tillbaka i patienten. . Dessa behandlingar är å andra sidan ökända för sina långa tillverkningstider, vilket kan störa cellens förmåga att replikera och därför minska terapistyrkan, för att inte tala om att allvarligt sjuka patienter försämras medan de väntar på behandling. Som ett resultat har tillverkare av autologa cellbehandlingar lagt hög prioritet på att minska tiden mellan blodextraktion och modifierad cellåterinfusion, även känd som ven-till-ven-tid.
Den prekliniska studien publicerad i Nature Biomedical Engineering visade att mängden tid, material och arbete som krävs för att producera CAR T-celler kan minska drastiskt. Enligt forskarna kan detta vara särskilt fördelaktigt för individer med snabbt framskridande sjukdomar och på sjukhus med begränsade resurser.
"Medan traditionella tillverkningsmetoder för att skapa CAR T-celler som tar flera dagar till veckor fortsätter att fungera för patienter med "flytande" cancerformer som leukemi, finns det fortfarande ett betydande behov av att minska tiden och kostnaderna för att producera dessa komplexa terapier, säger Dr. . Michael Milone, docent i patologi och laboratoriemedicin och en av studiens medledare. Tillverkningsmetoden som redovisas i denna studie är ett bevis på potentialen att förnya och förbättra produktionen av CAR T-cellsterapier till fördel för fler patienter, som bygger på vår forskning från 2018 som reducerade standardtillverkningsmetoden till tre dagar och nu till mindre än 24 timmar.
Forskarna upptäckte att kvaliteten på CAR T-cellprodukten, snarare än dess antal, är en avgörande drivkraft för dess framgång i djurmodeller. Deras forskning visade att ett mindre antal CAR T-celler av hög kvalitet skapade utanför kroppen utan betydande expansion var att föredra framför ett större antal CAR T-celler av lägre kvalitet som expanderas kraftigt innan de återvänder till patienten.
T-celler måste aktiveras på ett sätt som får dem att föröka sig och föröka sig för att kunna användas i traditionella tillverkningsmetoder. Genom att använda tekniska metoder som delvis bygger på en förståelse för hur HIV naturligt infekterar T-celler, kunde Penn-forskare eliminera detta steg i tillverkningsprocessen. Teamet upptäckte ett sätt att överföra gener direkt till icke-aktiverade T-celler som nyligen extraherats från blodet. Detta erbjöd den dubbla fördelen att påskynda hela tillverkningsprocessen samtidigt som styrkan hos T-cellerna bevaras. Denna procedur tillåter inte patienter att bli infekterade med HIV.
Patienternas tillgång till cellterapier är begränsad på grund av kostnaden. Forskarna förväntar sig att genom att minska kostnaderna och tiden förknippade med tillverkning kan dessa behandlingar göras mer kostnadseffektiva, vilket ger fler patienter tillgång till dem.
"Detta innovativa tillvägagångssätt är anmärkningsvärt genom att det kanske kan hjälpa patienter som annars inte skulle kunna dra nytta av CAR T-cellterapi, såsom de med snabbt framskridande cancer, på grund av den betydande tid som krävs för att generera dessa terapier, säger Dr. Saba Ghassemi, en forskarassistent i patologi och laboratoriemedicin och en annan medledare för studien. "Effektiv omprogrammering av T-celler med en CAR på så lite som 24 timmar i en enklare tillverkningsmetod utan T-cellsaktivering eller betydande odling utanför kroppen öppnar också för möjligheten att utöka var och när dessa terapier genereras." Det kan inte bara öka kapaciteten hos centraliserade tillverkningsanläggningar, utan om det är tillräckligt enkelt och konsekvent, kan det vara möjligt att producera dessa behandlingar lokalt nära patienten, för att ta itu med de många logistiska utmaningarna som hindrar leveransen av denna effektiva terapi, särskilt i resurssvaga miljöer.”
Forskarna uppgav att deras studie "är en katalysator för ytterligare klinisk forskning för att förstå hur modifierade CAR T-celler fungerar hos patienter med specifika tumörer med denna förkortade strategi."
Tillsammans med Novartis och barnsjukhuset i Philadelphia ledde Penns experter forskning, utveckling och kliniska prövningar för denna banbrytande CAR T-terapi. Novartis har licensierat en del av tekniken som används i dessa undersökningar från University of Pennsylvania.
