Имунотерапија користи лекове који помажу сопственом имунолошком систему да боље препозна и уништи ћелије рака. Имунотерапија се може користити за лечење пацијената са узнапредовалим колоректалним карциномом.
Инхибитор имунолошке контролне тачке
Важан део имуног система је његова способност да се заштити од напада на нормалне ћелије тела. За ово користи протеине „контролне тачке“ на имуним ћелијама, који се понашају као прекидачи који морају бити укључени (или искључени) да би се покренуо имуни одговор.
Ћелије рака понекад користе ове контролне тачке да спрече имуни систем да их нападне. Међутим, лекови усмерени на ове контролне тачке имају велике изгледе као методе лечења рака.
Лекови који се називају инхибитори контролних тачака могу се користити код људи чије су ћелије рака дебелог црева биле позитивне на специфичне генетске промене, као што су високи нивои микросателитне нестабилности (МСИ-Х) или један од типова поправке неслагања (ММР) генетске промене.
Ови лекови се користе код људи чији рак и даље расте након хемотерапије. Такође се могу користити за лечење људи код којих се рак не може уклонити хируршким путем, код којих долази до рецидива након лечења (релапс) или се проширио на друге делове тела (метастазе).
одобрен имунотерапија лекови
ПД-1 инхибитор је одобрен
Пембролизумаб (Пембролизумаб, Кеитруда) и ниволумаб (Ниволумаб, Опдиво) су лекови који циљају на ПД-1, протеин на ћелијама имуног система који се зове Т ћелије који обично помаже у спречавању ових ћелија да нападају друге ћелије у телу. Блокирајући ПД-1, ови лекови могу побољшати имуни одговор на ћелије рака.
On May 24, 2017, the US FDA approved the PD-1 inhibitor pembrolizumab (Pembrolizumab, Keytruda) for the treatment of solid тумор patients with microsatellite highly unstable (MSI-H) / mismatch repair defects (dMMR), The tumor types cover 15 different malignant tumors, including colorectal cancer, small cell lung cancer, and cervical cancer.
Америчка агенција за храну и лекове (ФДА) је 2. августа 2017. одобрила ниволумаб (Навумаб, Опдиво) за лечење флуороурацила, оксалиплатина и иринотекана. Микросателит са веома нестабилним (МСИ-Х) Лечење метастатског колоректалног карцинома код одраслих или деце (≥12 година) или дефекта поправке неслагања (дММР).
ЦТЛА-4 инхибитор је одобрен
Ипилимумаб (Иервои) је још један лек који може побољшати имуни одговор. Не може се користити сам. Треба га комбиновати са ниволумабом, који блокира ЦТЛА-4, који је још један протеин на Т ћелијама.
Успешан случај МСИ-Хигх (МСИ-Хигх) мЦРЦ је заједничка употреба ниволумаба и ипилимумаба, која је оцењена у студији Пхасе ИИ ЦхецкМате142. Комбинована терапија је показала ОРР (стопу објективног одговора) од 49%, а 5 од 119 пацијената је имало ЦР (потпуни одговор) и 53 ПР (делимични одговор). Већина пацијената (н = 82) је претходно примала флуороурацил, оксалиплатин и иринотекан. Код ових пацијената, ОРР је био 46%, 3 ЦР и 35 ПР.
Према подацима ЦхецкМате-142, ФДА је одобрила комбинацију (Ниволумаб + Ипилимумаб) за лечење одраслих и педијатријских пацијената старијих од 12 година, укључујући мЦРЦ пацијенте са МСИ-Х или дефектима поправке неслагања (дММР). Ови пацијенти су напредовали након третмана са флуороурацилом, оксалиплатином и иринотеканом.
Тумачење примене МСИ/дММР у колоректалној терапији
МСИ се односи на губитак гена за поправку неусклађености изазваног метилацијом ДНК или мутацијама гена, што доводи до промена у дужини секвенци понављања микросателита. Студија је открила да је МСИ-Х важан биомаркер за туморе погодне за имунотерапију.
МСИ је микросателитска нестабилност, ММР (поправка неусклађености) се односи на функцију поправке неусклађености гена. Људски ген за поправку неусклађености (ММР ген) може да изрази одговарајући протеин за поправку неслагања након транскрипције и транслације. Ако губитак експресије било ког ММР протеина може да изазове дефекте у функцији поправке неусклађености ћелије, неусклађеност база у процесу репликације ДНК Губитак функције поправке доводи до акумулације, што доводи до појаве микросателитне нестабилности (МСИ). Око 15% колоректалних карцинома је узроковано МСИ путем.
ПЦР се може користити за откривање дужине микросателитских места (микросателити су тандем понављања кратких ДНК секвенци у геному еукариота) у ДНК туморске ћелије, а затим упоредити са одговарајућом ДНК нормалне ћелије. Уз популаризацију и примену НГС-а (Сецонд Генератион Секуенцинг), поред традиционалне имунохистохемије и ПЦР детекције, микросателитски статус се може детектовати и на НГС платформи. Да бисте разумели ауторитативне институције за генетско тестирање НГС-а у земљи и иностранству, консултујте 400-626-9916.
Поред тога, узорци тумора (укључујући хируршке узорке и узорке из пункције) се такође могу користити за имунохистохемијско откривање четири неусклађена гена, укључујући: МЛХ1, МСХ2, МСХ6 и ПМС2. Све док било који од ова четири протеина недостаје, тумор припада дММР, што је дефект функције поправке неусклађености. Ако су сва четири протеина позитивно експримирана и тумор је пММР, функција поправке неусклађености је потпуна.
Анализа МСИ извештаја о генетском тестирању
На следећој слици приказан је пацијент из Глобалне мреже онколога код којег је откривено да има МСИ-Х након МСИ тестирања од стране домаће компаније за генетичко тестирање (400-626-9916). Овај пацијент је веома срећан и погодан за имунотерапију.
Још један пацијент на Глобалној мрежи онколога је позитивно тестиран од стране америчког Керуис гена (400-626-9916), а сва четири протеина су била позитивна (позитивна), што значи да је пацијент био пММР и није био погодан за горе одобрену имунотерапију .
Тумачење коначних резултата теста може се поделити на МСС (микросателитска стабилност), МСИ-Л (микросателитска мала нестабилност) и МСИ-Х (микросателитска висока нестабилност). Генерално, дММР је еквивалентан МСИ-Х, а пММР је еквивалентан МСС и МСИ-Л.
Мере опреза при употреби ПД-1 инхибитора
- Ови лекови се дају као интравенске (ИВ) инфузије сваке 2 или 3 недеље.
- Нежељени ефекти ових лекова укључују умор, кашаљ, мучнину, свраб, осип, губитак апетита, затвор, болове у зглобовима и дијареју.
- Други озбиљнији нежељени ефекти се јављају ређе. Повремено, имуни систем може да нападне друге делове, што може изазвати озбиљне или по живот опасне проблеме у плућима, цревима, јетри, жлездама које производе хормоне, бубрезима или другим органима.
- Током инфузије потребно је пратити физичко стање пацијента у реалном времену.
Мере предострожности за лек ипилимумаб
- Овај лек се користи са ниволумабом (Опдиво) за лечење колоректалног карцинома, али се не може користити сам. Примењује се интравенском (ИВ) инфузијом, обично сваке 3 недеље током 4 циклуса лечења.
- Најчешћи нежељени ефекти овог лека су умор, дијареја, осип и свраб.
- Када користите овај лек, изгледа да су озбиљни нежељени ефекти чешћи од употребе ПД-1 инхибитора. Као и инхибитори ПД-1, овај лек може изазвати имуни систем да нападне друге делове тела, што може изазвати озбиљне проблеме са цревима, јетром, жлездама које производе хормоне, нервима, кожом, очима или другим органима. Код неких људи, ови нежељени ефекти могу бити опасни по живот.
- Током инфузије потребно је пратити физичко стање пацијента у реалном времену.
Како одабрати лекове за имунотерапију код колоректалног рака?
Амерички стручњак за колоректални карцином др Цхиореан је рекао: „Пембролизумаб или ниволумаб су пожељнији за пацијенте са МСИ-Х. Ниволумаб у комбинацији са ипилимумабом (ЦТЛА-4 инхибитор) се ретко користи. Мислим да је разлика и
s very small. Similarly, some people may argue that CTLA-4 may be better tolerated by the inhibitory response, but I also feel that the toxicity is significantly higher. ”
Dr. Messersmith said that when he needed to quickly obtain therapeutic effects, he used nivolumab and ipilimumab combination therapy. Adding ipilimumab can get an additional 15%–20% response rate. If the patient is symptomatic, it can be added. Even though this may increase adverse reactions, the treatment effect is even greater. This requires an assessment of the patient’s physical condition.
If patients and their families have difficulty in choosing an immunotherapy drug, they can seek domestic authoritative colorectal cancer experts for consultation through the Global Oncologist Network (+91 96 1588 1588) to determine the final, more suitable treatment plan.
