Лечење колоректалног карцинома ПД-1 / ПД-Л1

Имунотерапија рака дебелог црева, имунотерапија рака ректума, имунотерапија колоректалног рака и лечење колоректалног карцинома ПД-1 / ПД-Л1.

Seventeen years ago, the number of drugs available for advanced colorectal cancer was very limited. There were only a few chemotherapeutic drugs and almost no targeted drugs. With the development of genomic testing and sophisticated cancer drugs, patients diagnosed with stage IV канцер дебелог црева have more and more treatment options. Some patients can achieve clinical cure, while others can obtain more targeted имунотерапија options through genetic testing, resulting in longer survival time. At present, the survival time of advanced колоректални канцер has increased from less than one year to 3 years, and 20% of patients can survive for 5 years or longer.

У 2020. које су нове могућности лечења доступне пацијентима са раком дебелог црева? Који нови лекови долазе на тржиште, Медицинско одељење Глобал Онцологист Нетворк саставило је најновије информације за вашу референцу.

Холистичка стратегија лечења лекова за напредни рак дебелог црева

1. Прва линија лечења

Опције лечења узнапредовалог колоректалног карцинома укључују хемотерапију, циљану и имунотерапију. Пре лечења потребно је извршити генетско тестирање, јер ће лекар направити план лечења на основу локације оригиналне лезије, генетских мутација и детекције биомаркера.

Хемија колоректалног карцинома обично бира комбинацију више лекова. Лекари се комбинују и подударају према стварној ситуацији пацијента. Уобичајена шема стандардне комбинације је следећа:

1. ФОЛФОКС (ЛВ / 5-флуороурацил + оксалиплатин)

2. КАПЕОКС (Кселода (капецитабин) + оксалиплатин)

3. ФОЛФИРИ (ЛВ / 5-флуороурацил + иринотекан)

4. ФОЛФОКСИРИ (ЛВ / 5-флуороурацил + иринотекан + оксалиплатин)

Ови третмани се обично користе у комбинацији са Авастином® (бевацизумаб) за побољшање преживљавања, посебно за лечење карцинома левог колона.

Кад смо код тога, такође морамо подсетити све да су план лечења и прогноза тумора колоректалног карцинома који се јављају на левој страни (силазно дебело црево, сигмоидно дебело црево, ректум) и десној страни (узлазно дебело црево, попречно дебело црево, цецум) потпуно различити, и не треба их мешати. Након дијагнозе, свако мора наћи ауторитативног стручњака који ће формулисати план лечења.

The specific plan for the left half of RAS / RAF wild-type patients is as follows. The recommended plan for Class I (preferred): FOLFOX / FOLFIRI ± Cetuximab Class II recommended plan: FOLFOX / CapeOx / FOLFIRI ± Бевацизумаб; FOLFOXIRI ± Bevacizumab anti-

Специфични план за десну половину пацијената дивљег типа РАС / РАФ је следећи. Препоручени ниво који планирам (пожељно): ФОЛФОКС / ЦапеОк / ФОЛФИРИ ± бевацизумаб; ФОЛФОКСИРИ ± бевацизумаб. У поређењу са ФОЛФИРИ + Авастин, процењује се да се укупна стопа преживљавања од 5 година ФОЛФОКСИРИ + Авастин удвостручила. Препоручени режим класе ИИ: ФОЛФОКС / ФОЛФИРИ ± цетуксимаб.

2. Лечење друге линије

У првој линији користићемо бевацизумаб у комбинацији са хемотерапијом. Ако лечење није ефикасно, можемо променити режим хемотерапије и наставити да користимо бевацизумаб. Наравно, такође је могуће променити други циљани лек истовремено са режимом хемотерапије, променити у аберцепт или у рамуцирумаб.

3. Лечење треће и задње линије

Избор лекова прве и друге линије за колоректални рак обично су неки релативно стандардни лекови за хемотерапију и циљани лекови. Почевши од третмана треће линије је третман задње линије. План лечења може да користи неке оралне хемотерапеутске лекове који су управо изашли, укључујући ТАС-102, као и С-1 (тегио), рифафин или неку имунотерапију, као што је пембролизумаб (МСИ-Х).

Напредак у прецизној циљаној терапији рака дебелог црева

У верзији смерница за лечење рака дебелог црева из 2017. препоруке за генетско тестирање укључују само КРАС, НРАС, дММР и МСИ-Х, а у најновијим смерницама за лечење 2020. године нови циљеви као што су БРАФ, ХЕР2, НТРК итд. ново укључени Поинт, путем генетског тестирања, да бисмо разумели више молекуларних информација о колоректалном карциному, може нам помоћи да пронађемо више могућности лекова. Просечна стопа преживљавања пацијената је више од 3 године, што је огроман напредак који је донела прецизна медицина.

1. Које гене треба тестирати на пацијенте са колоректалним карциномом

Након дијагнозе, лекар мора што пре да спроведе генетичко тестирање сваког пацијента са метастатским колоректалним карциномом (мЦРЦ) како би одредио подгрупу болести, јер ове информације могу предвидети прогнозу лечења, као што појачавање ХЕР2 сугерише анти-ЕГФР лечење Отпорност на лекове. Следећи гени морају бити тестирани!

МСИ, БРАФ, КРАС, НРАС, РАС, ХЕР2, НТРК.

2. Циљеви и циљани лекови који се тренутно могу лечити

ВЕГФ: Бевацизумаб, Апсип

ВЕГФР: рамуцирумаб, ригофиниб, фрукинтиниб

ЕГФР: цетуксимаб, панитумумаб

ПД-1 / ПДЛ-1: памлузумаб, ниволумаб

ЦТЛА-4: Ипилимумаб

БРАФ: Вимофинил, Цоннефини

НТРК: Ларотиниб

Списак циљаних и имунотерапијских лекова за рак дебелог црева који су до сада одобрени у земљи и иностранству:

Индикације за лекове циљане на колоректални карцином

Индикације бевацизумаба су : metastatic colorectal cancer and advanced, metastatic or recurrent неделоћелијски карцином плућа.

Индикације за трастузумаб су : HER2-positive metastatic breast cancer, HER2-positive early breast cancer, HER2-positive metastatic gastric аденокарцином or gastroesophageal junction adenocarcinoma patients.

Индикације за Пертузумаб су : This product is suitable for combination with trastuzumab and chemotherapy as an adjuvant treatment for patients with high-risk recurrence of HER2-positive early рак дојке.

Индикације Ниволумаба су : epidermal growth factor receptor (EGFR) gene mutation negative and anaplastic лимфом kinase (ALK) negative, previous disease progression or intolerable locally advanced or metastatic after receiving platinum-based chemotherapy Adult patients with non-small cell lung cancer (NSCLC).

Индикације регорафениба су : пацијенти са претходно леченим метастатским колоректалним карциномом. Дурвалумаб, Тремелимумаб, Ипилимумаб и лапатини
б још нису доступни у Кини.

ЕГФР мутација гена

Рецептор за фактор епидермалног раста (ЕГФР) јавља се у око 10% карцинома дебелог црева, најчешће лево.

ФДА је 2004. и 2006. званично одобрила Цетукимаб и панитумумаб за лечење узнапредовалог рака дебелог црева.

Назив лека: панитумумаб (Вецтибик)

Циљ: ЕГФР

Произвођач: Амген (споља)

Индикације: ЕГФР позитиван рак дебелог црева, КРАС негативни рак дебелог црева

Назив лека: Цетукимаб (Ербитук)

Циљ: ЕГФР

Произвођач: Мерцк (споља)

Indications: advanced colorectal cancer, карцином главе и врата

Мутација гена БРАФ В600Е

7-10% пацијената са раком дебелог црева има мутацију БРАФ В600Е. Мутација БРАФ В600Е је мутација која активира БРАФ и варијанта је са највећим уделом БРАФ-а.

Има јединствене клиничке карактеристике:

Углавном се појављује у десном дебелом цреву;

Удео дММР је висок и достиже 20%;

Лоша прогноза мутације БРАФ В600Е;

Атипични начин преноса;

Пацијенти са БРАФ мутантним генима обично имају лошу прогнозу, а показало се да неки нови прецизни лекови против рака удвостручују време преживљавања.

Студија је открила да ФОЛФОКСИРИ + бевацизумаб може постати најбољи третман за пацијенте са БРАФ мутацијама.

НЦЦН смернице за верзију В2 2019 препоручују другу линију лечења метастатског колоректалног карцинома за БРАФ В600Е:

Верофениб + иринотекан + цетуксимаб / панитумумаб

Дабарафениб + траметиниб + цетуксимаб / панитумумаб

Encorafenib + Биниметиниб + Cetux / Pan

The good news is that in the face of such a dangerous BRAF V600E mutant metastatic colorectal cancer, on April 8, 2020, Pfizer announced that the US FDA has approved Braftovi® (encorafenib, Cornefinil) and Erbitux® (cetuximab) , Cetuximab) combined drug regimen (Braftovi second drug regimen), used to treat patients with metastatic colorectal cancer (mCRC) carrying BRAF V600E mutation. These patients have already received one or two pre-treatments. This approval also makes the Брафтови second drug regimen the first targeted therapy approved by the FDA for patients with mCRC carrying BRAF mutations.

Красна мутација гена

КРАС рак дебелог црева дивљег типа је прва линија избора за циљану комбиновану хемотерапију, па коју врсту хемотерапије одабрати?

Приликом одабира одређеног циљаног лека, препоручује се одабир режима хемотерапије са дужим ОС, односно цетуксимаб треба комбиновати са ФОЛФОКС-ом, а бевацизумаб са ФОЛФИРИ. Специфичан избор плана треба комбиновати са клиничком специфичном анализом:

Ако постоји нада за излечење, углавном се даје предност цетуксимабу у комбинацији са хемотерапијом, јер је недавна објективна ефикасност цетуксимаба већа од бевацизумаба;

За пацијенте са узнапредовалом неизлечивом болешћу, бевацизумаб у комбинацији са хемотерапијом може се користити као прва линија, а затим цетуксимаб или панитумумаб.

Пацијенти са метастатским карциномом дебелог црева треба тестирати на статус РАС мутације, укључујући КРАС и НРАС. Треба утврдити бар статус КРАС егзона 2.

Ако услови дозвољавају, потребно је појаснити статус ексона 2 ексона XNUMX и НРАС статус мутације.

Бевацизумаб у комбинацији са хемотерапијом са два лека може донети ПФС (средње преживљавање без прогресије) и ОС (укупно преживљавање) пацијентима са КРАС мутацијама.

За пацијенте са РАС мутацијама, употреба цетуксимаба може имати негативан утицај на укупну ефикасност.

Пацијенти са КРАС мутацијама или НРАС мутацијама не би требало да користе цетуксимаб или панитумумаб.

ХЕР2 појачање

Појачавање или прекомерна експресија ХЕР2 пронађена је код 2% до 6% пацијената са узнапредовалим или метастатским карциномом дебелог црева.

Pertuzumab and trastuzumab combine with different HER2 domains to produce synergistic inhibition on тумор ћелије.

My Pathway is the first clinical study to explore the efficacy of Pertuzumab + Trastuzumab therapy in patients with HER2 amplified metastatic colorectal cancer (regardless of KRAS mutation status). This study shows that HER2 dual-targeted therapy-Pertuzumab + Trastuzumab is well tolerated, or may be used as a treatment plan for patients with HER2 amplified metastatic colorectal cancer. Early genetic testing to identify HER2 mutations and consider early use of HER2 циљана терапија may benefit patients.

Мутација фузије гена НТРК

Око 1 до 5% пацијената са раком дебелог црева развије фузију НТРК, а препоручује се тестирање НГС.

From January 23 to January 25, 2020, the American Society of Clinical Oncology Gastrointestinal Tumor Symposium (ASCO-GI) specifically analyzed the clinical drug effects of patients with gastrointestinal tumors carrying NTRK fusion protein.

Резултати испитивања показали су да је укупна стопа ремисије подгрупе гастроинтестиналног карцинома била 43%, а укупна стопа ремисије пацијената са раком дебелог црева 50%. Трајање одговора веома варира, од 3.5 месеца до више од 14.7 месеци.

After a median follow-up period of 19 months, the median overall survival time was up to 33.4 months, nearly three years. The one-year overall survival rate (OS) is 69%. At the time of the data cutoff, four colon cancer patients and one pancreatic cancer patient were still alive and their condition did not deteriorate. And the safety and tolerability of larotinib is good. Most adverse reactions are grade 1 or 2.

75-годишња жена са метастатским раком дебелог црева (ЦРЦ) има велику срећу:

Примарни тумор дебелог црева.

Перитонеални рак.

Метастазе у јетри.

Ентратиниб 1600 мг / м2 узимао се орално једном недељно једном недељно током 4 узастопна дана (тј. 4 дана / 3 слободна дана), сваких 28 дана током три узастопне недеље. После осам недеља лечења, лезија је значајно смањена.

Имунотерапија колоректалног карцинома и нови проналазак

Прогностички редослед: МСИ-Х и БРАФ дивљи тип> МСИ-Х и БРАФ мутант> МСС и БРАФ дивљи тип> МСС и БРАФ мутант.

1. МСИ-Х / дММР метастатски рак дебелог црева

Висока микросателитска нестабилност (МСИ-Х) је добар прогностички фактор, а стопа БРАФ мутације код МСИ-Х рака дебелог црева износи око 50%.

Инхибитори имунолошке контролне тачке су ефикасан третман за МСИ-Х. Инхибитори имунолошке контролне тачке тренутно применљиви на пацијенте са мЦРЦ типа МСИ-Х укључују пембролизумаб, ниволумаб и ипилимумаб.

Комбинација Ниволумаб / Ипилимумаб показује снажну активност у лечењу прве линије

Прва комбинација нивоалумаба (Опдиво) и ипилимумаба (Иервои) показала је снажну и дуготрајну клиничку корист код пацијената са метастатским карциномом дебелог црева (мЦРЦ), а његов тумор је микросателитска нестабилност (МСИ-Х) / поправак неусклађености (дММР) -а ФАЦП, др Хаинз-Јосеф Ленз, рекао је да људи са лошом историјом прогнозе.

У испитивању фазе ИИ ЦхецкМате-142, истраживачи су испитали сигурност и ефикасност ниволумаба и ниских доза ипилимумаба као прве линије лечења за пацијенте са МСИ-Х / дММР мЦРЦ (н = 45). Претходни резултати достављени на ЕСМО конференцији 2018. године показали су да је укупна стопа одговора (ОРР) 45 пацијената била 60%, а стопа контроле болести 84%. На годишњем састанку АСЦО 2019, најављено је клиничко ажурирање испитивања. У средњем времену праћења од 19.9 месеци, однос ОРР и комбинације коју је проценио истраживач повећао се на 64%, а 84% пацијената је имало контролу болести током ≥12 недеља.

2. МСС рак дебелог црева

Ново откриће у МСС колоректалном карциному: регорафен
иб (Стиварга) + ниволумаб

За пацијента са болешћу микросателитске стабилизације (МСС), око 53 пацијента је добило [комбиновану терапију] и постигло је високу стопу одговора од 40%, што је нечувено у овом делу ватросталних пацијената.

Постоје трајни подаци који указују да анти-ВЕГФ терапија може имати синергијски ефекат са блокадом ПД-1. Ово је први пут међу МСС популацијом. Комбиновањем ове две стратегије лечења видели смо веома импресивне резултате. Због тога ће комбиновањем анти-ВЕГФ стратегија са сузбијањем имунолошких контролних тачака, пацијенти са МСС имати веће користи од преживљавања.

Закључак чланка

У ери циљане терапије, сваки пацијент са колоректалним карциномом треба да прође МСИ детекцију, анализу мутације РАС и БРАФ и да изврши ХЕР2 амплификацију, НТРК и детекцију других гена што је више могуће. Генетичко тестирање (НГС) биће укључено у велики почетни стандард за већину пацијената. Сада се домаћи пацијенти могу тестирати путем Глобалне онколошке мреже.

Живимо у молекуларној револуцији лечења рака дебелог црева. Научили смо много о молекуларној генетици рака дебелог црева и како то превести у клиничке одлуке о лечењу. У будућности ће их бити још. Што се тиче најновијег напретка истраживања и најбољег плана лекова за рак дебелог црева, само врхунски стручњаци за рак у земљи и иностранству имају богато клиничко искуство. Пацијенти са колоректалним карциномом могу се пријавити за консултације са ауторитативним стручњацима путем Глобалне онколошке мреже како би добили најбољи план лечења.