June 2022: Sipas gjetjeve të një studimi të publikuar së fundmi nga Mjekësia Stanford te minjtë, një trajtim kanceri që përdor qelizat imune të modifikuara gjenetikisht të pacientit për të sulmuar qelizat e kancerit është më i sigurt dhe më efektiv kur mund të ndizet dhe fiket nga një mjekim oral.
Trajtimi i parë, i cili tani zakonisht quhet terapi me qeliza CAR-T, ka treguar sukses të jashtëzakonshëm në luftimin e një sërë kanceresh të gjakut. Megjithatë, për shkak të faktit se disa pacientë kanë një reagim imunitar ndaj qelizave të inxhinieruara që është potencialisht fatale, terapia CAR-T zakonisht rezervohet për përdorim vetëm pasi trajtimet e tjera të jenë eksploruar më parë.
Ajo ka pasur gjithashtu një shkallë më të ulët suksesi në trajtimin e pacientëve që kanë tumore solide, të tilla si ato që gjenden në kancerin e trurit dhe kockave. Studiuesit besojnë se kjo është për shkak të faktit se qelizat CAR-T janë të ndjeshme ndaj marrjes së një sasie të tepërt të sinjalizimit, gjë që i bën ato të lodhen përpara se të mund të zhdukin tumoret e ngurta. Përveç kësaj, ndryshe nga kanceret e gjakut, është e vështirë të identifikohen objektivat molekularë në tumoret e ngurta. Këto objektiva molekulare duhet të jenë të pranishme vetëm në qelizat e kancerit dhe jo në indet normale në mënyrë që të jenë opsione efektive trajtimi.
The researchers at Stanford came up with a modified CAR-T cell therapy that they call SNIP CAR-T. This therapy is activated by taking an oral medication for hepatitis that the Food and Drug Administration has already given the green light for use in humans. (The SNIP CAR-T cells are inactive if the drug is not administered.)
Ata pacientë që janë në rrezik për të patur një reagim negativ ndaj qelizave të modifikuara gjenetikisht, mbrohen nga një mekanizëm i pasigurt i quajtur aftësia për të përdorur ilaçe për të rregulluar nivelin e aktivitetit të qelizave pasi ato të jenë riinfuzuar te pacienti. Studiuesit zbuluan gjithashtu se qelizat CAR-T të modifikuara ishin dukshëm më efektive në luftimin e kancerit të ngurtë në minjtë laboratorikë. Ata teorizojnë se ky mund të jetë rasti sepse qelizat përjetuan periudha të shkurtra dhe të përsëritura pushimi ndërsa mjekimi ditor po metabolizohej në trupat e kafshëve.
Crystal Mackall, MD, profesori i familjes Ernest dhe Amelia Gallo, si dhe një profesor i pediatrisë dhe mjekësisë, deklaruan se ata kishin zhvilluar një terapi CAR-T "të kontrolluar në distancë" që mund të personalizohej për çdo pacient individual. “Këto qeliza CAR-T të modifikuara gjenetikisht nuk janë vetëm më të sigurta, por janë gjithashtu më të fuqishme dhe më të gjithanshme se qelizat CAR-T që u zhvilluan fillimisht. Është një sistem mjaft i teknologjisë së lartë, duke marrë parasysh të gjitha gjërat.”
Mackall është autori kryesor i studimit dhe u publikua në internet më 27 prill në revistën Cell. Autori kryesor i studimit është Louai Labanieh, i cili është një student i diplomuar.
Sipas Labanieh, "u habita nga shkalla në të cilën qelizat SNIP CAR-T ishin më të mira se terapia konvencionale CAR-T." "Qelizat SNIP CAR-T shëruan plotësisht minjtë me tumore të ngurta në kockat dhe sistemin nervor", në kontrast me trajtimin konvencional CAR-T, i cili ishte një dështim i plotë.
Because the FDA has already given its blessing to the oral medication that stimulates the activity of the SNIP CAR-T cells, the researchers are optimistic that they will be able to begin clinical trials in people who have solid tumours within the next 24 months.
Vënia në punë e qelizave imune
Qelizat CAR-T janë qeliza imune të quajtura qeliza T, të cilat mblidhen nga një pacient dhe inxhinierohen gjenetikisht në një laborator për të njohur dhe sulmuar qelizat e kancerit me një molekulë specifike në sipërfaqet e tyre. Këto qeliza më pas përdoren për të krijuar qeliza CAR-T. Qelizat CAR-T mund të përdoren më pas për të trajtuar pacientët. Pas kësaj, antigjenet rifuten tek pacienti për të luftuar sëmundjen. Kur receptori në qelizën CAR-T lidhet me objektivin në qelizën kancerogjene, ai fillon një reaksion zinxhir brenda qelizës CAR-T që i dërgon një sinjal qelizës për të vrarë qelizën kanceroze.
Administrata e Ushqimit dhe Barnave (FDA) dha miratimin fillestar për përdorimin e terapisë me qeliza CAR-T në vitin 2017 për trajtimin e leucemisë akute limfoblastike tek fëmijët dhe të rinjtë. Që atëherë, ai është miratuar edhe për përdorim në të rriturit që vuajnë nga një sërë formash të tjera të kancerit të gjakut, të tilla si mieloma e shumëfishtë dhe disa lloje të ndryshme të limfomës. Qelizat CAR-T që njohin molekula të tjera ose dy objektiva molekularë në vend të një, aktualisht po testohen nga studiuesit. Forma origjinale e terapisë synon një molekulë në sipërfaqen e qelizave të kancerit të quajtur CD19.
Labanieh’s goal was to design a CAR-T system that, once the cells had been transplanted back into the patient, could be easily monitored and adjusted. He did this by introducing a viral protein known as a protease into the CAR-T cells. The CAR-T receptor, which is located on the cytoplasmic side of the cell membrane, is cleaved by this protease, which in turn blocks the signalling cascade that initiates the killing activity of the cells. The protease can be rendered inactive by using the medication grazoprevir, which is authorised for use in the treatment of hepatitis C. The cells are dormant when the drug is not present, but as soon as it is there, they become active and start eliminating cancer cells from the body.
Në mungesë të grazoprevirit, Labanieh dhe kolegët e tij demonstruan se qelizat SNIP CAR-T bëhen joaktive në minjtë laboratorikë. Nga ana tjetër, proteaza ishte në gjendje të frenohej dhe qelizat SNIP CAR-T ishin në gjendje të aktivizoheshin kur grazoprevir u administrua te minjtë nga goja. Në një model miu me toksicitet vdekjeprurës të shkaktuar nga CAR-T, minjtë që u trajtuan me qeliza SNIP CAR-T ishin në gjendje të rikuperoheshin pasi trajtimi me grazoprevir u ndërpre. Kjo tregoi se sistemi ka potencialin të veprojë si një alternativë më e sigurt për pacientët sesa terapia konvencionale CAR-T.
Sipas Labanieh, "përpjekjet e mëparshme për të krijuar qeliza CAR-T të rregullueshme nga ilaçet kanë prodhuar sisteme që janë ose shumë të mjera ose që rrjedhin". Kjo është hera e parë që ne kemi qenë në gjendje të rregullojmë aktivitetin e tyre në një shkallë kaq specifike.
Për më tepër, Mackall deklaroi se "kur sistemi SNIP CAR-T me grazoprevir dozë të plotë është i ndezur, ai është në fuqi të plotë". “Dhe pasi grazopreviri është zhdukur, nuk ka më trajtim. Kjo është jashtëzakonisht e rëndësishme për pacientët që vuajnë nga toksiciteti. Ne kemi aftësinë për të ndaluar riprodhimin e qelizave, gjë që do t'i siguronte pacientit pak kohë për t'u përmirësuar. Shumica e çelsave të tjerë të sigurisë kanë për qëllim ose të eliminojnë plotësisht qelizat CAR-T ose t'i fikin ato përgjithmonë. Është e mundur që pacienti ta kalojë trajtimin, por nuk do të shërohet nga kanceri.
Trajtimi i tumoreve të ngurta
Kur studiuesit testuan aftësinë e qelizave SNIP CAR-T për të luftuar kanceret e ngurta tek minjtë, ata zbuluan se ato ishin shumë më efektive sesa terapia konvencionale CAR-T. Në shumë raste, studiuesit ishin në gjendje të kuronin minj që kishin një kancer të trurit të njohur si medulloblastoma ose një kancer të kockave të njohur si osteosarkoma.
Papritur, ata zbuluan gjithashtu se rregullimi i dozës së grazoprevirit i bëri qelizat CAR-T më diskriminuese, duke e drejtuar aktivitetin e tyre vrasës drejt qelizave kancerogjene me nivele të larta të një molekule të synuar, ndërsa kursen indin normal me nivele më të ulëta të së njëjtës molekulë. Ky ishte një zbulim i rëndësishëm sepse shpjegon se si qelizat CAR-T ishin në gjendje të dallonin midis qelizave kancerogjene dhe indeve normale. Sipas studiuesve, aftësia e inxhinierisë së qelizave CAR-T për të njohur molekulat e synuara që janë gjithashtu të pranishme në qelizat e shëndetshme ka potencialin të përmirësojë ndjeshëm aftësinë e dikujt për të luftuar tumoret e ngurta të njeriut.
Mackall e karakterizoi këtë mundësi si "një mundësi vërtet tërheqëse". “Nëse jemi në gjendje të ulim aktivitetin e qelizave SNIP CAR-T thjesht duke rregulluar dozën e grazoprevirit, atëherë do të jemi në gjendje të individualizojmë shumë saktë terapinë për çdo pacient. Kjo ose do të parandalojë toksicitetin ose do t'i shtyjë qelizat CAR-T të vrasin qelizat e kancerit dhe jo indet normale. Ne besojmë se ky trajtim për kancerin është i gjeneratës së ardhshme dhe do të revolucionarizojë fushën e qelizave CAR-T.
Autorë të tjerë nga Stanford përfshijnë Robbie Majzner, MD, një asistent profesor i pediatrisë; studiuesit postdoktoral Dorota Klysz dhe Sean Yamada-Hunter, PhD; një shkencëtare e lartë kërkimore e quajtur Elena Sotillo, PhD; studiuesit e shkencave të jetës Chris Fisher, Kaithlen Pacheco, Meena Malipatlolla, Johanna Theruvath dhe Peng Xu, MD, PhD; Jose Vilches-Moure, DVM, PhD,
This study was made possible with funding from the National Institutes of Health (grants U54 CA232568-01, DP2 CA272092, and U01CA260852), the National Science Foundation, Stand Up 2 Cancer, the Parker Institute for Cancer Immunotherapy, Lyell Immunopharma, the Virginia and D.K. Ludwig Fund for Cancer Research, the Cancer Research Institute, German Cancer Aid, and others.
Në lidhje me studimin, Labanieh, Mackall, Majzner dhe Lin janë renditur të gjithë si bashkë-shpikës në një patentë. Mackall është një nga bashkëthemeluesit e tre kompanive që aktualisht po punojnë në zhvillimin e terapive të bazuara në CAR-T. Këto kompani janë Lyell Immunopharma, Syncopation Life Sciences dhe Link Cell Therapies. Labanieh është një konsulent për Syncopation Life Sciences përveçse është bashkëthemelues i kompanisë. Labanieh, Majzner, Sotillo dhe Weber janë të gjithë konsulentë për Lyell Immunopharma si dhe aksionarë në kompani.
Për informacion klikoni këtu.
