Problemi i kancerit të mushkërive
Perhaps it is because of the direct feeling of the respiratory system. As the haze continues, we feel more and more people suffering from lung cancer around us. Indeed, lung cancer is the fastest growing malignant tumor in the world. The incidence and mortality of kancer në mushkëri are the first among men, and the incidence and mortality of women are the second. Every year on November 17th is the “International Lung Cancer Day”, and 2015 is the “First Year of Precision Medicine”. We hope that on this special day, we will pass on more lung cancer knowledge to people with lung cancer patients around us: lung cancer is not Incurable disease, scientific prevention and treatment of lung cancer, starting from understanding lung cancer.
Shkaqet e kancerit të mushkërive
Shkaqet kryesore të kancerit të mushkërive përfshijnë duhanin, ndotjen e mjedisit, ekspozimin në punë, sëmundjet kronike të mushkërive dhe ndjeshmërinë gjenetike. Mes tyre, duhani është faktori i parë me rrezikshmëri të lartë për incidencën e kancerit të mushkërive. Më shumë se 80% e kancereve të mushkërive konsiderohen të shkaktohen nga pirja e duhanit, dhe duhanpirësit kanë më shumë se 10 herë më shumë gjasa të zhvillojnë kancer të mushkërive sesa jo duhanpirësit. Gratë që nuk pinë duhan do të kenë 30% më shumë rrezik për kancer të mushkërive, sepse burri i tyre pi duhan. Në veçanti, popullata "tre 20", domethënë njerëzit që kanë pirë duhan për më shumë se 20 vjet, njerëzit që kanë filluar të pinë duhan para moshës 20 vjeç dhe njerëzit që pinë më shumë se 20 cigare në ditë janë të gjithë grupe me rrezik të lartë. për kancerin e mushkërive. Për shkak të numrit shumë të lartë të duhanpirësve në Indi, incidenca e kancerit të mushkërive këtu është shumë e lartë.
Faktorët mjedisorë si pirja e duhanit, ekspozimi në punë dhe ndotja e mjedisit do të kenë "patogjenicitet" të ndryshëm për njerëzit me prejardhje të ndryshme gjenetike; për shembull, disa njerëz plotësojnë kushtet "tre 20" por nuk do të marrin kancer të mushkërive, ndërsa të tjerët morën kancer të mushkërive. Gjenetikisht quani këtë ndryshim "ndjeshmëri gjenetike".
Ndjeshmëria ndaj kancerit të mushkërive
Ndjeshmëria gjenetike nënkupton që për shkak të ndikimit të faktorëve gjenetikë, ose të një defekti të caktuar gjenetik, ajo ka karakteristikat e të qenit i prirur për sëmundje të caktuara. Siç u përmend më lart, kur njerëz të ndryshëm pinë duhan të njëjtën sasi, disa njerëz zhvillojnë kancer të mushkërive dhe disa njerëz nuk zhvillojnë kancer të mushkërive. Kjo mund të përcaktohet nga ndjeshmëria gjenetike. Ndjeshmëria gjenetike e kancerit të mushkërive është një fushë tjetër e rëndësishme e hulumtimit të kancerit të mushkërive. Megjithëse shumica e kancereve të mushkërive nuk kanë të bëjnë me faktorë të drejtpërdrejtë gjenetikë, përveç disa kancereve familjare të mushkërive, përmes metodave të hulumtimit të analizës së shoqatës në të gjithë gjenomin, shkencëtarët kanë gjetur disa Gjene dhe loci që lidhen me ndjeshmërinë gjenetike të kancerit të mushkërive.
Familja e citokromit P450 është një enzimë e rëndësishme metabolike oksiduese e përfshirë në metabolizmin e shumë ilaçeve të rëndësishme. Disa anëtarë të familjes së tij, CYP1A1, CYP1B1, CYP2D6 dhe CYP2A13, kanë vende të shumta në gjenet që shoqërohen me rrezikun e kancerit të mushkërive. Kjo ka të bëjë me kapacitetin metabolik të kimikateve të sjella në trup si pirja e duhanit dhe ndotësit e mjedisit: njerëzit me kapacitet të dobët metabolik mund të kenë më shumë gjasa të grumbullojnë substanca të tilla si hidrokarbure aromatike policiklike (PAH), të cilat mund të shkaktojnë dëme në indet e mushkërive.
In addition, a cohort study of 5,739 patients with sporadic lung cancer and 5,848 healthy controls controlled the genetic susceptibility site at the rs2736100 (TERT) site on chromosome 5, and the TT genotype at this site was associated with a high incidence of lung cancer. TERT is a telomerase reverse transcriptase, under physiological conditions, it inhibits tumor production, but mutants may lose or reduce the function of the enzyme, thereby prone to tumors.
Sigurisht, ka ende shumë studime mbi ndjeshmërinë gjenetike në lidhje me kancerin e mushkërive, dhe këtu janë vetëm disa. Besohet se me thellimin e hulumtimit, do të identifikohen më shumë gjene të ndjeshmërisë ndaj kancerit të mushkërive, dhe marrëdhënia midis këtyre vendeve të ndjeshme dhe kancerit përfundimtar të mushkërive gjithashtu do të zbulohet gradualisht.
Ilaç preciz për kancerin e mushkërive
“Precision medicine” is an emerging method of disease prevention and treatment, which is based on understanding the individual’s genes, environment and lifestyle. At present, precision medicine is the most mature, or the most effective, is kanceri i mushkërive me qeliza jo të vogla (NSCLC), which accounts for more than 80% of lung cancer. Surgery is still the most effective treatment, but it is only suitable for a small number of patients with non-localized metastases in NSCLC, and many patients will still relapse after surgery. In recent years, the role of epidermal growth factor receptor (EGFR) in the tumorigenesis of lung cancer and targeted therapy for EGFR are gradually being clinically recognized. Clinically reasonable screening of EGFR targeted therapy targets and determination of test results play an extremely important role in treatment The important role becomes the key to treatment. At the same time, KRAS and BRAF mutations and ALK gene rearrangement and the role of PD-L1 gene in lung cancer targeted therapy have also been gradually recognized clinically.
EGFR
Receptori i faktorit të rritjes epidermale (EGFR) dhe anëtarët e familjes së tij luajnë një rol të rëndësishëm kancerogjen duke rregulluar proliferimin e qelizave, apoptozën, migrimin dhe angiogjenezën e tumorit. Ndryshimet në molekulat sinjalizuese të EGFR përfshijnë shfaqjen dhe zhvillimin e tumoreve të ndryshme malinje. Edhe pse mekanizmi me të cilin mutacionet EGFR shkaktojnë kancer nuk është kuptuar plotësisht, është e qartë se mutacionet EGFR mund të rrisin aktivitetin e proteinave të tirozinës.
Në Shtetet e Bashkuara dhe Azi, rreth 10% dhe 35% e pacientëve me kancer të mushkërive me qeliza jo të vogla kanë mutacione EGFR. Këto mutacione ndodhin kryesisht në ekzonet 18-21, nga të cilat rreth 90% e mutacioneve janë fshirje ose ekzone të ekzoneve 19. Mutacioni i pikës Son 21 L858R. Këto mutacione rrisin aktivitetin e kinazës EGFR, duke çuar në aktivizimin e rrugëve të sinjalizimit në rrjedhën e poshtme. Në shumicën e rasteve, mutacionet EGFR shpesh shoqërohen nga lloje të tjera mutacionesh ose rirregullimesh, siç janë mutacionet KRAS dhe rirregullimet ALK.
Aktualisht, barnat e synuara molekulare të zhvilluara për EGFR ndahen kryesisht në dy kategori: 1. Frenuesit e molekulës së vogël të tirozinës kinazës (TKI), të tilla si gefitinib dhe erlotinib, dhe icotinib i zhvilluar në mënyrë të pavarur në Kinë, të tre mund të pengojnë aktivitetin e tirozinës kinazës në domenin ndërqelizor EGFR; 2. Barnat e antitrupave monoklonalë (mAb), të tilla si cetuximab dhe panitumumab, që të dyja lidhen me domenin jashtëqelizor të EGFR, bllokimi varet nga aktivizimi i EGFR i ligandit. Ilaçet e mësipërme bllokojnë rrugët sinjalizuese ndërqelizore të ndërmjetësuara nga EGFR përmes rrugëve ndërqelizore dhe jashtëqelizore, përkatësisht, duke penguar kështu rritjen dhe migrimin e qelizave tumorale, duke promovuar apoptozën e qelizave tumorale dhe duke rritur ndjeshmërinë ndaj kimioterapisë.
KRAS
RAS is a common oncogene in human tumors. The genes associated with human tumors in the RAS gene family are composed of K-ras, H-ras and N-ras. Among them, K-ras (v-Ki-ras2 murine Kirsten sarkoma virus oncogene The highest mutation rate of homologues is 17-25%; at the same time, the K-ras gene is also the oncogenic gene with the highest mutation frequency in all tumors, and about 10-20% of tumors are related to the abnormal activation of K-ras. Can control the path of cell growth; when abnormal, it causes the cell to continue to grow and prevent apoptosis, which in turn leads to cancer.
Proteina K-ras është gjithashtu një rregullator kryesor në rrjedhën e poshtme të rrugës së sinjalizimit EGFR. Pas mutacionit të gjenit K-ras, ai është gjithmonë në një gjendje të aktivizuar, kështu që nuk preket nga sinjali në rrjedhën e sipërme të EGFR. Në këtë gjendje, trajtimi me ilaçe të synuara nga EGFR është i pavlefshëm. Mënyra më e zakonshme e mutacioneve kancerogjene në gjenin K-ras është mutacionet pikësore në kodonet 12, 13 dhe 61 në terminalin N, dhe mutacionet e kodonit 12 janë më të zakonshmet.
Braf
BRAF (toksina e filtrit të sarkomës së murit (v-raf) kancerogjen homolog B1) është një lokal gjen
mjekohet në rrjedhën e poshtme të KRAS në rrugën e sinjalizimit EGFR dhe kodifikon serinë / proteinë kinase të treonit në rrugën MAPK. Enzima përçon sinjalin nga RAS në MEK1 / 2, dhe kështu merr pjesë në rregullimin e ngjarjeve të ndryshme biologjike në qelizë.
Grupet kërkimore brenda dhe jashtë vendit kanë raportuar se BRAF ka proporcione të ndryshme të mutacioneve në kancerin e mushkërive. Këto mutacione ndodhën kryesisht në rajonin e aktivizimit të ekzonit 15, dhe rreth 92% e tyre ndodheshin në nukleotidin 1799 (mutacioni T në A), duke rezultuar në zëvendësimin e acidit glutamik (V600E) për valinën e koduar. Ky mutacion mund të bëjë që pacientët të zhvillojnë rezistencë ndaj ilaçeve të antitrupave të tilla si cetuximab.
Verofinil is a non-receptor tyrosine kinase inhibitor that selectively inhibits the BRAF protein located at the entrance of the MAPK / ERK pathway. Approved for the treatment of malignant melanoma, it is the first approved tyrosine kinase inhibitor for tumors carrying the BRAF (V600E mutation) gene. Clinical trials have shown that the drug has an effective rate of 42.9% for patients with this melanoma, but is basically ineffective for those who have not been mutated.
ALK
The ALK (anaplastic limfome kinase) gene encodes a receptor tyrosine kinase and belongs to the insulin receptor superfamily. ALK proteins play an important role in brain development and can affect the nervous system of specific neurons. FDA approves ZYKADIA for patients with metastatic non-small cell lung cancer who have ALK positive progression or cannot use crizotinib, and crizotinib (XALKORI) is approved by the FDA for ALK positive non-small cell lung cancer patient. Rearranged ALK accounts for 5% of the incidence of NSCLC. In 2010, the New England Journal of Medicine reported that 82 of 1001 lung cancers were ALK-positive medications, with an effective rate of 60.8%. 347 patients with ALK positive (including platinum-based chemotherapy failure) randomized to receive crizotinib and chemotherapy significantly improved the proportion of tumor control.
Provat klinike kanë treguar se pas përdorimit të ceritinib në 180 pacientë me kancer të mushkërive jo të vogla të shkrirë me ALK, 60% e pacientëve kishin reagime efektive të ilaçeve, nga të cilat 121 pacientë që kishin marrë më parë crizotinib kishin një përgjigje prej 55.4%, 59 pacientët që nuk kanë marrë ndonjë trajtim kanë një përgjigje prej 69.5%. Gjeni PD-L1 PDCD1 (Programi i vdekjes qelizore1, PD1) kodifikon një glikoproteinë transmembranore superfamilje të imunoglobulinës, e cila shoqërohet me ligandët e saj PD-L1, PD- Kombinimi i L2 ka një efekt frenues në aktivizimin e limfociteve, ndërmjetëson negativin sinjal rregullues i përgjigjes imune, dhe indukton apoptozën e qelizave T anti-tumorale. PD1 gjithashtu mund të kontrollojë qelizat T specifike të antigjenit në nyjet limfatike duke rregulluar gjenin Bcl-2. Akumulimi. Ajo luan një rol specifik rregullues në tumorigenezën, infeksionet virale dhe sëmundjet autoimune. PD1 dhe ligandi i tij PD-L1 i përkasin molekulës bashkë-stimuluese të familjes B7. Kjo molekulë ka një profil të gjerë të shprehjes së indeve dhe shprehje të lartë në disa linja qelizore tumorale. Shumë studime kanë treguar se ka të bëjë me mekanizmin e ikjes imune të tumoreve. Rruga e sinjalizimit e ndërmjetësuar nga PD1 dhe ligandi i saj PD-L1 po bëhet një nga metodat e trajtimit të sëmundjes klinike përmes ndërhyrjes imunologjike.
PD-L1
Protein molecules are hardly expressed in normal tissues, but they are ubiquitous on the surface of human lung cancer, kanceri ovarian, colon cancer, renal cancer and melanoma. Studies have speculated that it can make tumor cells have the magical ability to escape immune response. . By inhibiting PD1 or PD-L1 to activate the anti-tumor activity of T cells and maintain its ability to detect and attack cancer cells, it can provide new ideas for cancer treatment. More than 200 patients with different types of tumors were enrolled in two different clinical trials. The largest cohort samples included melanoma and non-small cell lung cancer (NSCLC) patients. Both trials reported surprisingly long-lasting response rates (6–17% in the anti-PDL1 group and 18–28% in the anti-PD1 group), especially for melanoma patients (17% and 28% in both groups) , And the incidence of drug-related adverse events is also low (9% and 14% for grade 3 and 4 drug-related adverse events, respectively). More importantly, in the anti-PD1 group, the response rate of tumor patients with positive PD-L1 expression was 36%. It is worth noting that the trial purpose and sustained response rate of NSCLC patients also meet the trial requirements, and such patients are known for their resistance to Immunotherapy. Kjo është strategjia më e suksesshme e imunoterapisë nga të gjitha llojet e tumoreve, me një shkallë të vazhdueshme të përgjigjes së tumorit prej 10-15%.
As the concept of precision medicine continues to advance, the clinic has begun to use mutations to distinguish tumors rather than tissue sources. For example, if a gene mutation related to kanceri i gjirit targeted medication is found in lung cancer, then this breast cancer medication may be used in the treatment of lung cancer; the National Cancer Institute (NCI) has initiated related clinical research (NCI-MATCH) . I believe that in the near future, this concept will be fully practiced in the clinic.
Parandalimi i kancerit të mushkërive
Për të parandaluar kancerin e mushkërive shkencërisht, përveç refuzimit të pirjes së duhanit aktiv dhe pasiv, vëmendjes dhe trajtimit aktiv të sëmundjeve kronike të mushkërive, zvogëlimin e ndotjes së ajrit të brendshëm dhe të jashtëm dhe mbajtjen e ventilimit pas ventilimit, kontrollet e rregullta mjekësore duhet të kryhen çdo vit. Popullariteti i kësaj ka luajtur një rol të rëndësishëm në zbulimin e hershëm të kancerit të mushkërive. Për njerëzit e zakonshëm, të kuptuarit e sfondit të tyre gjenetik dhe të qenit i vetëdijshëm për veten do të sigurojë një garanci për një jetë të shëndetshme.
