Imunoterapia dhe trajtimi i kancerit
Vitet e fundit, popullariteti i imunoterapisë në fushën e onkologjisë po vazhdon të rritet. Lancet Oncol publikoi rezultatet paraprake të studimit Keynote-012 që vlerësonte efikasitetin e frenuesit PD-L1 pembrolizumab në pacientët me kancer të avancuar të stomakut më 3 maj, gjë që tërhoqi shumë vëmendje. Profesorja Elizabeth C Smyth e Spitalit Royal Marsden në Angli interpretoi studimin, i cili mund të na sjellë disa mendime dhe frymëzime.
Prognoza e kancerit të përparuar të stomakut është e dobët, dhe më pak se 10-15% e pacientëve metastatik mund të mbijetojnë për më shumë se 2 vjet. Trastuzumab dhe ramoluzumab për trajtimin e linjës së dytë të pacientëve me kancer të stomakut HER2 pozitiv mund të përmirësojnë pak mbijetesën. Për shkak se ka shumë shembuj të dështimeve të barnave terapeutike në fushën e kancerit të stomakut, duket se këto barna kanë arritur pak sukses. Në këtë status aktual sfidues të trajtimit të avancuar të kancerit të stomakut, studimi Keynote-012 i kryer nga Profesor Kei Muro dhe kolegët fillimisht tregoi rezultate pozitive, duke treguar që frenuesit PD-L1 kanë vlerë të mundshme terapeutike në kancerin e përparuar të stomakut.
Rezultatet e studimit Keynote-012 janë befasuese
Në studimin Keynote-012, pacientët me PD-L1-pozitivë me kancer të përparuar të stomakut morën pembrolizumab të antitrupave anti-PD-1 deri në përparimin e sëmundjes ose ngjarje të padurueshme të padëshirueshme. Studimi shqyrtoi gjithsej 162 pacientë me kancer të avancuar të stomakut, nga të cilët 65 (40%) ishin pozitivë për shprehjen e PD-L1, dhe më në fund 39 (24%) pacientë u regjistruan në këtë studim ndërkombëtar multicenter Faza 1B. Me interes, 17 nga 32 pacientët (53%) përjetuan regresion të tumorit; 8 nga 36 (22%) pacientë me efikasitet të vlerësueshëm kishin konfirmuar faljen e pjesshme. Kjo normë e faljes është në përputhje me rezultatet e provave të imunoterapisë në kancere të tjera, me një kohë mesatare të përgjigjes prej 40 javësh dhe 4 nga 36 pacientë (11%) me faljen e sëmundjes nuk treguan progresion të sëmundjes që nga koha e raportimit. Siç pritej, 9 pacientë (23%) përjetuan ngjarje anësore të lidhura me imunitetin. Asnjë pacient nuk e ndërpreu trajtimin për shkak të ngjarjeve anësore të lidhura me imunitetin. Krahasuar me 11% në 30% të pacientëve në provën e rreshtit të dytë të kimioterapisë, rezultatet ishin shumë të habitshme. Duke parë faktin se rezultatet e mbijetesës së provave klinike ndërkombëtare të kancerit të stomakut të kohëve të fundit ndikohen nga ndryshimet rajonale, Kei Muro dhe kolegët e tij vërtetuan më tej se mbijetesa e pacientëve aziatikë dhe jo-aziatikë në provën Keynote-012 është e ngjashme.
Shprehja e PD-L1 mund të parashikojë efikasitetin e imunoterapisë?
Shfaqja e provës Keynote-012 përdor imunohistokimi për të zbuluar shprehjen e PD-L1. Pacientët me qeliza tumorale, qeliza imune ose këto dy masa qelizore duhet të shprehin të paktën 1% të PD-L1 për t'u kualifikuar për provën. Autori pastaj rivlerësoi statusin e PD-L1 duke përdorur analiza të ndryshme. Rezultatet e analizës së dytë tregojnë se shprehja e PD-L1 në qelizat imune, jo qelizat tumorale, shoqërohet me efikasitetin e pembrolizumab në kancerin e stomakut. Së dyti, 8 nga 35 ekzemplarë të biopsisë që mund të vlerësohen kishin një rezultat negativ të PD-L1. Këto rezultate demonstrojnë kompleksitetin e analizës PD-L1 në përgjithësi, veçanërisht vlerësimin e biomarkerëve për kancerin e stomakut. Ky devijim mund të jetë për shkak të ndryshimeve dinamike në shprehjen e PD-L1 pas trajtimit, ndryshimeve në metodat e vlerësimit dhe heterogjenitetit të kancerit të stomakut. Prandaj, është e paqartë nëse në provat e kaluara klinike pa depistimin e biomarkerit, disa pacientë me pacientë në dukje negativë PD-L1 që morën trajtim të ilaçeve anti-PD1 për faljen e sëmundjes kishin lidhje me heterogjenitetin e shprehjes së biomarkerit, Apo nëse ekziston një korrelacion i vërtetë midis biomarkerëve dhe efikasitetit. Nevojiten hulumtime të mëtejshme
Metoda më e mirë për vlerësimin e shprehjes së PD-L1 dhe nëse është një biomarker parashikues i vërtetë dhe efektiv në imunoterapinë e kancerit të stomakut. Autorët gjithashtu raportojnë rezultatet paraprake të shprehjes së gjenit gama interferon si një biomarker për parashikimin e pavarur të plagës indore primare. Nëse ky rezultat verifikohet, mund të ndihmojë në shmangien e disa problemeve të lidhura me imunohistokiminë në të ardhmen.
Çështje që kanë nevojë për të menduar më tej
Sigurisht, një provë e vogël e mostrës si Keynote-012 ka në mënyrë të pashmangshme disa probleme. Së pari, është e paqartë nëse ekziston një ndërveprim midis kimioterapisë së marrë në të kaluarën dhe efikasitetit të pembrolizumab. Edhe pse disa pacientë që përgjigjen kishin marrë vetëm kimioterapi të vijës së parë ose më pak kimioterapia para pembrolizumab, shumica (63%) e pacientëve që përgjigjeshin kishin marrë terapi të vijës së dytë ose më shumë anti-tumor. Për më tepër, Keynote-012 është një shembull i vogël i provave klinike fillestare dhe nuk mund të përfshihet në shumicën e pacientëve me kancer të përparuar të stomakut me mbijetesë të shkurtër, gjë që mund të bëjë shkallë relativisht të ngadaltë të përgjigjes së imunoterapisë dhe gënjeshtra të rastit.
Rezultatet e progresit nuk janë bindëse. Disa prova klinike të vazhdueshme po përpiqen të përcaktojnë dritaren optimale të imunoterapisë për pacientët me kancer të stomakut. Së dyti, megjithëse në teori, pacientët me kancer të stomakut me mikrosome të paqëndrueshme duhet të jenë më të përshtatshëm për imunoterapi, dhe
Në provën Keynote-012, vetëm gjysma e pacientëve me paqëndrueshmëri mikroselitare të trajtuar me pembrolizumab u përgjigjën. Ky nëntip i kancerit të stomakut përbën 22% të totalit të pacientëve me kancer gastrik dhe është i denjë për studime të mëtejshme. Së fundmi, parametrat që vlerësojnë rezultatet pozitive të këtij studimi klinik imunoterapie të kancerit të stomakut gjithashtu duhet të konsiderohen me kujdes. Përqindja e pacientëve që përjetuan faljen e sëmundjes në provën Keynote-012 ishte më e vogël se ajo në provën RAINBOW me paclitaxel dhe ramolizumab të kombinuar. Në fakt, testi Keynote-012 është negativ nga një përkufizim thjesht statistikor. Pacientët që iu përgjigjën trajtimit nuk treguan përmirësim të dukshëm në mbijetesën pa progresion dhe mbijetesën e përgjithshme. Në të ardhmen, provat klinike të vazhdueshme gjithashtu duhet t'i kushtojnë vëmendje këtyre çështjeve.
Provat klinike në lidhje me trajtimet anti-CTLA-4 dhe anti-PD-1 kanë qenë shumë të suksesshme në melanoma. Në krahasim, rezultatet e provës Keynote-012 duket të jenë paksa optimiste. Megjithatë, shkalla vjetore e vdekshmërisë nga kanceri i stomakut në mbarë botën është tre herë më e madhe se ajo e melanomës malinje, ndaj rezultatet e këtij studimi janë ende shumë të rëndësishme. Për shumicën e pacientëve me kancer të stomakut të cilëve u mungojnë trajtimet efektive, gjetjet aktuale janë një hap i parë emocionues drejt arritjes së faljes afatgjatë të sëmundjes.Vitet e fundit, popullariteti i imunoterapisë në fushën e onkologjisë po vazhdon të rritet. Lancet Oncol publikoi rezultatet paraprake të studimit Keynote-012 që vlerëson efikasitetin e frenuesit PD-L1 pembrolizumab në pacientët me kancer të avancuar të stomakut më 3 maj, i cili tërhoqi shumë vëmendje. Profesor Elizabeth C Smyth i Spitalit Royal Marsden në Angli interpretoi studimin. të cilat mund të na sjellin disa mendime dhe frymëzime.
Prognoza e kancerit të përparuar të stomakut është e dobët, dhe më pak se 10-15% e pacientëve metastatik mund të mbijetojnë për më shumë se 2 vjet. Trastuzumab dhe ramoluzumab për trajtimin e linjës së dytë të pacientëve me kancer të stomakut HER2 pozitiv mund të përmirësojnë pak mbijetesën. Për shkak se ka shumë shembuj të dështimeve të barnave terapeutike në fushën e kancerit të stomakut, duket se këto barna kanë arritur pak sukses. Në këtë status aktual sfidues të trajtimit të avancuar të kancerit të stomakut, studimi Keynote-012 i kryer nga Profesor Kei Muro dhe kolegët fillimisht tregoi rezultate pozitive, duke treguar që frenuesit PD-L1 kanë vlerë të mundshme terapeutike në kancerin e përparuar të stomakut.
Rezultatet e studimit Keynote-012 janë befasuese
Në studimin Keynote-012, pacientët me PD-L1-pozitivë me kancer të përparuar të stomakut morën pembrolizumab të antitrupave anti-PD-1 deri në përparimin e sëmundjes ose ngjarje të padurueshme të padëshirueshme. Studimi shqyrtoi gjithsej 162 pacientë me kancer të avancuar të stomakut, nga të cilët 65 (40%) ishin pozitivë për shprehjen e PD-L1, dhe më në fund 39 (24%) pacientë u regjistruan në këtë studim ndërkombëtar multicenter Faza 1B. Me interes, 17 nga 32 pacientët (53%) përjetuan regresion të tumorit; 8 nga 36 (22%) pacientë me efikasitet të vlerësueshëm kishin konfirmuar faljen e pjesshme. Kjo normë e faljes është në përputhje me rezultatet e provave të imunoterapisë në kancere të tjera, me një kohë mesatare të përgjigjes prej 40 javësh dhe 4 nga 36 pacientë (11%) me faljen e sëmundjes nuk treguan progresion të sëmundjes që nga koha e raportimit. Siç pritej, 9 pacientë (23%) përjetuan ngjarje anësore të lidhura me imunitetin. Asnjë pacient nuk e ndërpreu trajtimin për shkak të ngjarjeve anësore të lidhura me imunitetin. Krahasuar me 11% në 30% të pacientëve në provën e rreshtit të dytë të kimioterapisë, rezultatet ishin shumë të habitshme. Duke parë faktin se rezultatet e mbijetesës së provave klinike ndërkombëtare të kancerit të stomakut të kohëve të fundit ndikohen nga ndryshimet rajonale, Kei Muro dhe kolegët e tij vërtetuan më tej se mbijetesa e pacientëve aziatikë dhe jo-aziatikë në provën Keynote-012 është e ngjashme.
Shprehja e PD-L1 mund të parashikojë efikasitetin e imunoterapisë?
Shfaqja e provës Keynote-012 përdor imunohistokimi për të zbuluar shprehjen e PD-L1. Pacientët me qeliza tumorale, qeliza imune ose këto dy masa qelizore duhet të shprehin të paktën 1% të PD-L1 për t'u kualifikuar për provën. Autori pastaj rivlerësoi statusin e PD-L1 duke përdorur analiza të ndryshme. Rezultatet e analizës së dytë tregojnë se shprehja e PD-L1 në qelizat imune, jo qelizat tumorale, shoqërohet me efikasitetin e pembrolizumab në kancerin e stomakut. Së dyti, 8 nga 35 ekzemplarë të biopsisë që mund të vlerësohen kishin një rezultat negativ të PD-L1. Këto rezultate demonstrojnë kompleksitetin e analizës PD-L1 në përgjithësi, veçanërisht vlerësimin e biomarkerëve për kancerin e stomakut. Ky devijim mund të jetë për shkak të ndryshimeve dinamike në shprehjen e PD-L1 pas trajtimit, ndryshimeve në metodat e vlerësimit dhe heterogjenitetit të kancerit të stomakut. Prandaj, është e paqartë nëse në provat e kaluara klinike pa depistimin e biomarkerit, disa pacientë me pacientë në dukje negativë PD-L1 që morën trajtim të ilaçeve anti-PD1 për faljen e sëmundjes kishin lidhje me heterogjenitetin e shprehjes së biomarkerit, Apo nëse ekziston një korrelacion i vërtetë midis biomarkerëve dhe efikasitetit. Nevojiten hulumtime të mëtejshme
Metoda më e mirë për vlerësimin e shprehjes së PD-L1 dhe nëse është një biomarker parashikues i vërtetë dhe efektiv në imunoterapinë e kancerit të stomakut. Autorët gjithashtu raportojnë rezultatet paraprake të shprehjes së gjenit gama interferon si një biomarker për parashikimin e pavarur të plagës indore primare. Nëse ky rezultat verifikohet, mund të ndihmojë në shmangien e disa problemeve të lidhura me imunohistokiminë në të ardhmen.
Çështje që kanë nevojë për të menduar më tej
Sigurisht, një provë e vogël e mostrës si Keynote-012 ka në mënyrë të pashmangshme disa probleme. Së pari, është e paqartë nëse ekziston një ndërveprim midis kimioterapisë së marrë në të kaluarën dhe efikasitetit të pembrolizumab. Edhe pse disa pacientë që përgjigjen kishin marrë vetëm kimioterapi të vijës së parë ose më pak kimioterapia para pembrolizumab, shumica (63%) e pacientëve që përgjigjeshin kishin marrë terapi të vijës së dytë ose më shumë anti-tumor. Për më tepër, Keynote-012 është një shembull i vogël i provave klinike fillestare dhe nuk mund të përfshihet në shumicën e pacientëve me kancer të përparuar të stomakut me mbijetesë të shkurtër, gjë që mund të bëjë shkallë relativisht të ngadaltë të përgjigjes së imunoterapisë dhe gënjeshtra të rastit.
Rezultatet e progresit nuk janë bindëse. Disa prova klinike të vazhdueshme po përpiqen të përcaktojnë dritaren optimale të imunoterapisë për pacientët me kancer të stomakut. Së dyti, megjithëse në teori, pacientët me kancer të stomakut me mikrosome të paqëndrueshme duhet të jenë më të përshtatshëm për imunoterapi, dhe
Në provën Keynote-012, vetëm gjysma e pacientëve me paqëndrueshmëri mikroselitare të trajtuar me pembrolizumab u përgjigjën. Ky nëntip i kancerit të stomakut përbën 22% të totalit të pacientëve me kancer gastrik dhe është i denjë për studime të mëtejshme. Së fundmi, parametrat që vlerësojnë rezultatet pozitive të këtij studimi klinik imunoterapie të kancerit të stomakut gjithashtu duhet të konsiderohen me kujdes. Përqindja e pacientëve që përjetuan faljen e sëmundjes në provën Keynote-012 ishte më e vogël se ajo në provën RAINBOW me paclitaxel dhe ramolizumab të kombinuar. Në fakt, testi Keynote-012 është negativ nga një përkufizim thjesht statistikor. Pacientët që iu përgjigjën trajtimit nuk treguan përmirësim të dukshëm në mbijetesën pa progresion dhe mbijetesën e përgjithshme. Në të ardhmen, provat klinike të vazhdueshme gjithashtu duhet t'i kushtojnë vëmendje këtyre çështjeve.
Provat klinike në lidhje me trajtimet anti-CTLA-4 dhe anti-PD-1 kanë qenë shumë të suksesshme në melanomë. Në krahasim, rezultatet e provës Keynote-012 duket se janë paksa optimiste. Sidoqoftë, shkalla vjetore e vdekshmërisë së kancerit të stomakut në të gjithë botën është trefishi i asaj të melanomës malinje, kështu që rezultatet e këtij studimi janë akoma shumë të rëndësishme. Për shumicën e pacientëve me kancer të stomakut, të cilëve u mungojnë trajtimet efektive, gjetjet aktuale janë një hap i parë emocionues drejt arritjes së faljes afatgjatë të sëmundjes.
