Kanceri i mushkërive me qeliza jo të vogla dhe metastaza e trurit
Më parë, metastazat e trurit të kancerit të mushkërive me qeliza jo të vogla (NSCLC) kishin një prognozë të dobët, me një kohë mesatare mbijetese prej 7 muajsh. Por mutacionet specifike të tumorit kanë shkaktuar një valë terapish të synuara për këto metastaza të trurit dhe mund të përmirësojnë kohën e përgjithshme të mbijetesës. Rirregullimi i ALK mund të shihet në rreth 2%–7% të NSCLC, kështu që është bërë një objektiv terapeutik për NSCLC të avancuar. Profesorët Zhang Isabella dhe Lu Bo nga Shtetet e Bashkuara botuan kohët e fundit një përmbledhje të lidhur në The Lancetonology, e cila tani prezantohet si më poshtë:
Crizotinib është frenuesi i parë i aprovuar anti-ALK tirozinë kinazë pasi ka treguar efekte të shkëlqyera gjithëpërfshirëse, por ky efekt nuk është përkthyer në kontrollin e lezioneve intrakraniale. Sistemi nervor qendror (CNS) është një vend i zakonshëm i përfshirjes në përparimin e sëmundjes. Deri në 60% e pacientëve do të përjetojnë metastaza në këtë vend gjatë trajtimit me crizotinib: kjo është për shkak të depërtimit të dobët intrakranial të ilaçit dhe rezistencës së natyrshme të mekanizmit të tumorit.
Frenuesit e ALK të gjeneratës së dytë kanë kontroll më të mirë të lezioneve intrakraniale, por ato janë jokonsistente, gjë që na kërkon të eksplorojmë mundësi të tjera trajtimi. Ky artikull është një përmbledhje e rolit të ALK në metastazën e SNQ, terapisë së synuar të ALK të lezioneve intrakraniale dhe rezistencës ndaj trajtimeve aktuale.
Roli i barrierës gjak-trurit
Pengesa gjak-tru mbron trurin nga depërtimi i substancave toksike, por gjithashtu e bën të vështirë për ilaçet sistemike të arrijnë në parenkimën e trurit. Nga perspektiva e bllokimit, barriera gjak-tru ka disa karakteristika: për shembull, lidhja e ngushtë e vazhdueshme midis qelizave endoteliale dhe strukturës mbështetëse komplekse përfshirë pericitet dhe astrocitet mund të rregullojë barrierën gjak-tru përmes përshkueshmërisë parakrine; rezistencë e lartë, rreth 100 herë më e madhe se ajo e kapilarëve periferikë, duke bllokuar në mënyrë selektive disa molekula polare.
Një pjesë e trajtimit sistemik që kalon barrierën gjak-tru nxirret nga transportuesit e rrjedhës. Transportuesit më të zakonshëm të rrjedhës janë P-glikoproteina, proteina e rezistencës ndaj shumë ilaçeve 1-6, ABCG2.
Në rastin e metastazave, integriteti i barrierës gjako-truore është i dëmtuar. Në këtë kohë, struktura vaskulare atje ngjan më shumë me strukturën vaskulare të indit me origjinë tumori, dhe kryqëzimi i ngushtë i dëmtuar shfaqet si një vaskulaturë shumë e përshkueshme. Strategjitë për rritjen e përshkueshmërisë së barrierës gjaku-tru përfshijnë shkatërrimin fizik të barrierës së saj nëpërmjet radioterapisë, agjentëve hipertonikë, ultratingujve me rreze me intensitet të lartë dhe analogëve të bradikininës.
Programet më të synuara që lidhen me frenuesit ALK mund të pengojnë pompimin e ilaçit dhe ta transportojnë atë në mënyrë më efikase në parenkimën e trurit dhe qelizat e tumorit.
Rirregullimi i ALK
Translokimet e lidhura me gjenin ALK mund të gjenden në rreth 2-7% të NSCLC, më e zakonshmja është zhvendosja EML4-ALK. Rirregullimi çon në autofosforilim dhe aktivizim të vazhdueshëm të ALK, duke aktivizuar kështu kaskadën e sinjalizimit RAS dhe PI3K (shih futjen). Aktivizimi i RAS mund të rezultojë në karakteristika më agresive të tumorit dhe prognozë më të keqe klinike.
Rirregullimi ALK i mekanizmit të terapisë në shënjestër të kancerit të mushkërive me qeliza jo të vogla. Mund të synojë drejtpërdrejt proteinat e rirregullimit ALK (të tilla si LDK378, X396, CH5424802); përveç kësaj, ai mund të synojë efektorët e rrjedhës së sipërme (si EGFR), ose rrugët e poshtme (si PLC, JAK-STAT, KRAS-MEK-ERK, AKT-mTOR- Aurora A kinaza) për të penguar përparimin e ciklit qelizor, mbijetesën, përhapjen, dhe vaskularizimi; mund të synojë riparimin e ADN-së; mund të synojë gjithashtu formimin e proteinave që stimulon rritjen e qelizave (p.sh., ligandët EGFR, VEGF).
Ngjashëm me pacientët me mutacione EGFR, pacientët me riorganizim ALK mund të jenë më të rinj, të pinë më pak ose të mos pinë duhan sesa pacientët e tipit të egër dhe pothuajse të gjithë janë NSCLC të tipit adenokarcinom.
Disa studime kanë vlerësuar rëndësinë prognostike të rirregullimit të ALK në NSCLC, por rezultatet janë të përziera. Studimet kanë treguar që ALK NSCLC i rregulluar dyfishon rrezikun e përparimit ose përsëritjes së sëmundjes në 5 vjet, dhe promovon metastaza të shumta. Pacientët me riorganizim ALK kanë më shumë metastaza kur diagnostikohen, dhe rreziku i metastazës në perikard, pleurë dhe mëlçi është më i madh. Ka edhe studime që pretendojnë se rirregullimi i ALK dhe pacientët e tipit të egër janë të ngjashëm për sa i përket rikthimit, mbijetesës pa sëmundje dhe mbijetesës së përgjithshme; ka edhe studime që tregojnë se rirregullimi i ALK përmirëson mbijetesën e përgjithshme në pacientët me NSCLC të fazës I-III.
Sa i përket nëse NSCLC e rirregullimit të ALK ka më shumë gjasa të transferohet në tru, të dhënat janë shumë të ndryshueshme. Studimet kanë zbuluar se 3% e pacientëve me metastaza në tru NSCLC mund të shohin translokimin e ALK dhe 11% mund të shohin amplifikimin. Ky studim tregon se numri i kopjeve të gjenit ALK në metastaza tenton të rritet, gjë që mund të jetë për shkak të avantazhit selektiv të qelizave tumorale të translokimit ALK gjatë metastazave.
Roli i crizotinib në metastazën e trurit
Crizotinib i Pfizer është një frenues i vogël i molekulës i aprovuar nga Administrata Amerikane e Ushqimit dhe Barnave (FDA) për progresionin e rirregullimit të ALK NSCLC, duke synuar kinazat e tirozinës ALK, MET dhe ROS. Duke frenuar ALK dhe MET tirozinë kinazat, crizotinib mund të frenojë fosforilimin e tirozinës së ALK të aktivizuar.
Një numër studimesh duke përfshirë krahasimin e crizotinib me regjimet standarde të kimioterapisë për pacientët me NSCLC të avancuar progresive të riorganizuar ALK kanë treguar se i pari ka mbijetesë më të mirë pa progresion, efikasitet të tumorit dhe cilësi të përgjithshme të jetës. Studime të tjera kanë treguar se shkalla e përgjithshme objektive efektive intrakraniale dhe shkalla e kontrollit të sëmundjes së crizotinib në 12 javë ishin përkatësisht 18% dhe 56%; koha mesatare e progresionit intrakranial pas aplikimit të këtij bari në pacientët e patrajtuar më parë ishte 7 muaj. Kontrolli i lezioneve intrakraniale në 12 javë ishte i afërt me atë të lezioneve sistemike.
Efektshmëria e përgjithshme dhe kohëzgjatja e kontrollit të pacientëve të cilët më parë kishin kaluar radioterapi intrakraniale ishte përmirësuar. Shkalla e përgjithshme efektive intrakraniale ishte 33%, shkalla e kontrollit të sëmundjes në 12 javë ishte 62% dhe koha mesatare e progresionit ishte 13.2 muaj. Shtë e rëndësishme që pacientët që vazhdojnë të përdorin crizotinib kanë përparuar, por koha e tyre e përgjithshme e mbijetesës është më e gjatë se ata që nuk kanë vazhduar të përdorin ilaçin gjatë progresionit.
Kohët e fundit, crizotinib si një provë e fazës 3 të trajtimit të linjës së parë përfshiu 79 pacientë të cilët më parë kishin kaluar radioterapi për metastaza në tru dhe zbuluan se koha mesatare për përparimin intrakranial ishte ekuivalente me grupin e kimioterapisë. Pika e rëndësishme e këtij studimi është se të gjithë pacientët u trajtuan së pari me radioterapi, dhe studimi i mëparshëm PROFILE tregoi se radioterapia mund të përmirësojë efikasitetin dhe për këtë arsye theksoi tepër efektin intrakranial të shkaktuar vetëm nga crizotinib.
Njohuritë e lidhura rreth metastazës së trurit të rirregullimit ALK vijnë nga raportet e rasteve dhe analiza e nëngrupeve të sprovave klinike. Kur analizohen këto të dhëna, është e rëndësishme të gjykohen karakteristikat e pacientëve siç përshkruhen në raportin e rastit, sepse shumë studime kanë përfshirë raste të ndryshme pa dallim: metastaza simptomatike dhe asimptomatike, para trajtimit Trajtime të shumta si radioterapi, medikamente të ndryshme dhe ndjekje të ndryshme. Në studimin e frenuesve ALK të gjeneratës së dytë, është gjithashtu e nevojshme të dallohet nëse crizotinib është përdorur më parë.
Të dhënat tregojnë se efektiviteti intrakranial i crizotinib ndryshon. Shumë pacientë tregojnë falje të pjesshme deri të plotë të lezioneve ekstrakraniale, por tumoret e SNQ-së kanë përparuar, prandaj duhet t'i nënshtrohen kimioterapisë ose të konsiderojnë u
se ilaçeve të gjeneratës së dytë.
Megjithëse crizotinib është përgjithësisht efektiv, shumica e pacientëve me NSCLC të ri-rregulluar ALK do të kenë akoma metastaza ose progresion gjatë trajtimit. Studimet e hershme kanë treguar se CNS është vendi kryesor i dështimit të trajtimit gjatë trajtimit me crizotinib në gati gjysmën e pacientëve. Studimet e fundit kanë treguar se dështimi i trajtimit të SNQ-së është parë në 70% të pacientëve! Kjo është për shkak të përshkueshmërisë së dobët të CNS të crizotinib, por edhe për shkak të difuzionit të kufizuar pasiv dhe pompimit aktiv të P-glikoproteinës.
Një studim ka përcaktuar përqendrimin e ilaçit në lëngun cerebrospinal gjatë trajtimit me crizotinib në pacientët me ALK riorganizuar kancer të mushkërive metastaza truri: 0.617 ng / mL, ndërsa përqendrimi në serum është 237 ng / mL. Shpjegimi për progresionin e lezioneve të bazuara në SNQ është se procesi i metastazës është më agresiv sesa tumori primar, ose mutacionet në domenin e lidhjes së crizotinib.
Roli i frenuesve të ALK të gjeneratës së dytë në metastazën e trurit
Ceritinib i Novartis është një frenues i tirozinës kinazës specifike të gjeneratës së dytë ALK i aprovuar nga FDA, dhe gjithashtu synon IGF-1R, receptorin e insulinës dhe ROS1. Nëpërmjet rrugëve të tjera, ceritinib frenon autofosforilimin e ALK dhe rrugën e poshtme STAT3. Në një studim të fazës 1, shkalla efektive e pacientëve pa crizotinib ishte 62%. Në funksion të kësaj, dy studime të fazës 2 janë duke u zhvilluar dhe janë duke u zbatuar.
Alectinib i Roche tashmë ka marrë miratimin e FDA për përparimin e tij të rëndësishëm në trajtim. Studimet kanë zbuluar se në pacientët me ALK NSCLC të rirregulluar që nuk janë trajtuar me crizotinib, shkalla efektive e alectinib është 93.5% (43/46 raste), dhe studimi përkatës i fazës 3 është duke u zhvilluar.
Studimet paraklinike të farmakologjisë kanë treguar tashmë se alectinib ka përshkueshmëri më të mirë të ilaçeve CNS sesa crizotinib, dhe përqendrimi i ilaçeve CNS i ilaçeve është 63-94% të përqendrimit të serumit. Kjo mund të jetë sepse alektinib është i ndryshëm nga crizotinib dhe ceritinib, glikoproteina P nuk ka efekt mbi të dhe nuk mund të ekskretohet në mënyrë aktive nga mjedisi intrakranial.
Në një studim të pacientëve rezistentë ndaj crizotinib, 21 nga 47 pacientë të përfshirë ishin metastaza asimptomatike të trurit ose pacientë me metastaza në tru, por pa trajtim, 6 pacientë arritën faljen e plotë pas alectinib, 5 Një pacient arriti faljen e pjesshme dhe tetë pacientë kishin tumore të qëndrueshme.
Në këtë studim, 5 pacientë iu nënshtruan matjes së lëngut cerebrospinal dhe zbuluan se ekzistonte një lidhje lineare midis serumit dhe përqendrimit të ilaçeve të pakonjuara të lëngut cerebrospinal. Spekulohet se përqendrimi më i ulët në lëngun cerebrospinal është 2.69 nmol / L, i cili tejkalon gjysmën e përqendrimit frenues të frenuesve ALK të raportuar më parë. Në fazën e dytë të studimit, 14 pacientë që nuk morën crizotinib u trajtuan me alectinib dhe 9 pacientë mbijetuan pa progresion për më shumë se 12 muaj.
Një tjetër trajtim i rëndësishëm i aprovuar nga FDA, brigatinib i ARIAD Pharmaceuticals jo vetëm që pengon ALK, por gjithashtu synon EGFR dhe ROS1. Një studim mbi ilaçin zbuloi se 16 nga pacientët rezistentë ndaj krizotinibit kishin patur tashmë metastaza intrakraniale kur filluan ilaçin dhe 4 nga këta 5 pacientë treguan imazhe pas marrjes së ilaçit. efektive
Ka pak studime mbi aktivitetin e SNQ të frenuesve të gjenit të parë dhe të dytë të tirozinës kinazës, por ka prova të fazës 3 të rastësishme shumë-qendrore.
Roli i Inhibitorëve të ALK në Metastazën Pial
Ekzistojnë pak studime mbi metastazën meningale të palcës në dëmtimet e rirregullimit ALK për shkak të prognozës së dobët të përgjithshme dhe vështirësisë së vlerësimit të efektit terapeutik. Disa njerëz studiuan 125 raste të metastazës menciale të NSCLC dhe zbuluan se mbijetesa e përgjithshme pas radioterapisë së trurit (WBRT) nuk u përmirësua, por koha e mbijetesës pas kimioterapisë subarachnoid ishte më e gjatë.
Në një analizë retrospektive të 149 rasteve të metastazës meningale të NSCLC, mbijetesa e përgjithshme e pacientëve pas kimioterapisë subarachnoid, frenuesit EGFR dhe WBRT u përmirësua. Ekzistojnë gjithashtu pak raporte të rasteve që tregojnë se në pacientët me ALK metastaza të rigranifikuara meningeale, lezionet intrakraniale në pacientët me crizotinib plus përdorimi subarahnoid i metotreksatit janë përmirësuar. Por të dhënat janë të pakta dhe nuk mund të bëhet asnjë përfundim.
Roli i ilaçeve të tjerë të gjeneratës së dytë në metastazën menialgeale nuk është akoma përfundimtar, por regjimi i përdorur aktualisht i kimioterapisë intrakraniale plus frenuesit e alectinib ose tyrosine kinase duket të jetë më efektivi.
Kundërsulm kundër rezistencës së frenuesit të tirosin kinazës
Shumë pacientë me krizotinib zhvilluan rezistencë të fituar dhe shumë ndodhën në SNQ. Një përpjekje për të rritur efektin intrakranial të crizotinib është përshkallëzimi i dozës. Në disa raporte të rasteve, doza e vetme e crizotinib është rritur nga 250 mg në 1000 mg në regjimin standard; disa janë kombinuar me ilaçe të tjera duke rritur crizotinib në 600 mg.
Në përdorimin e rritjes së dozës, efekti është përmirësuar në një farë mase; shpjegimi për këtë është se crizotinib ka një dozë të madhe dhe kombinimi i barnave përmirëson efektivitetin e ALK riorganizimit të tumoreve për barnat e tjera.
Frenuesit aktualë të gjeneratës së dytë të ALK seritinib, alectinib dhe brigatinib kanë një normë maksimale efektive prej 58-70%. Studimet kanë treguar se mutacione të caktuara që i bëjnë rezistentë frenuesit e tirosin kinazës së gjeneratës së dytë mund të synohen nga frenues të tjerë të tyrosine kinase.
Ka prova që bashkimi i EML4-ALK lidhet me Hsp90, i cili luan një rol të rëndësishëm në rritjen e shumë llojeve të tumoreve. Qelizat NSCLC me rirregullim ALK, të tilla si ganetespib, AUY922, retispamicina, IPI-504 dhe barna të tjera, mund të shkaktojnë apoptozë dhe regresion të tumorit përmes degradimit të proteinës së shkrirjes ALK.
Terapia e kombinuar e crizotinib plus IPI-504 tashmë mund të arrijë një efekt shumë emocionues të regresionit të tumorit. Për më tepër, qelizat tumorale rezistente ndaj krizotinibit gjithashtu treguan ndjeshmëri të qëndrueshme ndaj frenuesve të Hsp90. Aktualisht ka prova të lidhura me Fazën 1 dhe Fazën 2.
Për të kapërcyer rezistencën e crizotinib, ka gjithashtu plane për rrugë të rrjedhës së poshtme ose të aktivizimit. Për shembull, ka studime të lidhura me mTOR, PI3K, IGF-1R, etj. Teknologjia e radhitjes së gjeneratës tjetër pritet të zhvillojë teknologji të tjera anti-ilaçe dhe eksperimente të mëtejshme kundër kinazave të varura nga ciklina, kinazave aurora dhe rregullatorëve epigjenetikë.
Rregulloni frenuesit ALK për të përmirësuar përshkueshmërinë ose aktivitetin e tyre në SNQ
Frenuesit e ALK të gjeneratës së dytë me veti unike mund të kalojnë barrierën gjak-tru, duke zgjidhur kështu në mënyrë selektive problemin e rritjes së dozës brenda SNQ. Në një model miu, përshkueshmëria e X-396 në tru është e barabartë me crizotinib, X-396 teorikisht mund të arrijë më shumë se katër herë përqendrimin gjysmë frenues në lëngun cerebrospinal, dhe përqendrimi i crizotinib në lëngun cerebrospinal është halfshtë gjysma e gjysma e përqendrimit të frenimit! Efikasiteti i rritur i X-396 mund të kombinohet me jone hidrogjeni dhe efekt të rritur intrakranial në të njëjtën përqendrim kur kombinohet me ALK.
X-396 aktualisht po i nënshtrohet provave klinike për të vlerësuar nëse është klinikisht efektiv. Struktura e barnave të tjerë të gjeneratës së dytë është e ngjashme me atë të X-396, dhe raporti i përqendrimit të lëngut cerebrospinal-plazmë i barnave është rritur gjithashtu, gjë që do të ketë një efekt më të mirë në tumoret intrakraniale.
Teorikisht, ekzistojnë mënyra për të rritur përshkueshmërinë e SNQ duke zvogëluar vëllimin molekular, duke rritur tretshmërinë e saj në yndyrë dhe duke e modifikuar atë për të shmangur lidhjen me proteinat e rrjedhës së zakonshme në barrierën gjak-tru. Alectinib ka përshkueshmëri të fortë të SNQ për shkak të lidhjes së dobët me glikoproteinën P. Një tjetër frenues i ALK i gjeneratës së dytë PF-06463922 është krijuar për të shmangur daljen e tij në barrierën e trurit në gjak dhe sipërfaqen e tumorit dhe në mënyrë specifike për të rritur depërtueshmërinë ndaj SNQ dhe tumorit. Parimi është
për të zvogëluar peshën molekulare, për të rritur tretshmërinë e yndyrës, Ndryshuar numrin e lidhjeve hidrogjen.
Rregulloni barrierën gjak-tru për të rritur përshkueshmërinë
Një zgjidhje tjetër për të rritur përqendrimin e lëngut cerebrospinal të ilaçeve është rritja e përshkueshmërisë së barrierës gjak-trurit. Siç u përmend më herët, barriera gjak-tru ka një rol pasiv dhe aktiv: G glikoproteina P është faktori kryesor që largon në mënyrë aktive substancat. Prandaj, një nga zgjidhjet është të frenojë lidhjen e glikoproteinës P me ilaçin.
Në modelin e miut, shtimi i elacridarit mund të bëjë përqendrimin intrakranial të crizotinib deri në 70 herë pas 24 orësh, dhe përqendrimi plazmatik është normal, gjë që mund të jetë për shkak të ngopjes së thithjes intrakraniale. Meqenëse efekti i kombinuar i barnave është i mirë, duhet të merren parasysh provat njerëzore dhe vëmendja duhet t'i kushtohet studimit në kombinim me ceritinib dhe barna të tjerë.
Një drejtim tjetër hulumtimi përqendrohet në kininën vazoaktive, siç është aplikimi i analogëve të kininës për të rregulluar pengesën gjak-tru përmes prostaglandinave dhe oksidit nitrik. Eksperimentet në kafshë kanë treguar se ky regjim mund të rrisë marrjen e SNQ të ilaçit dhe të rrisë mbijetesën e përgjithshme. Kinina vazoaktive e kombinuar me frenuesit ALK mund të rrisin trupin intrakranial dhe mund të studiohen në mënyrë sasiore përmes marrjes së mostrave të lëngut cerebrospinal ose prognozës klinike.
Rregullimi i mikromjedisit të tumorit
Provat thelbësore kanë treguar se qelizat tumorale metastatike kanë më shumë të ngjarë të pushtojnë mikro ambiente anormale siç janë enët e gjakut, enët limfatike dhe matrica jashtëqelizore. Ky mikromjedis jonormal rrit progresionin e tumorit, metastazën dhe rezistencën ndaj trajtimit, e cila është veçanërisht e rëndësishme për mutacionet që çojnë në më shumë metastaza.
Një teori është se normalizimi i gjendjes fiziologjike të indeve të shëndetshme mund të përmirësojë prognozën e pacientit. Një nga qëllimet kryesore të normalizimit është që të merren me strukturën e çrregulluar vaskulare. Perfuzioni vaskular i këtyre enëve të gjakut zvogëlohet, gjë që zvogëlon ilaçin që arrin indin e synuar dhe shkakton hipoksi lokale. Hipoksia jo vetëm që rrit progresionin dhe metastazën e tumorit, por është gjithashtu një shenjë e invazivitetit të tumorit dhe zvogëlon efektet e trajtimeve të varura nga oksigjeni siç është radioterapia.
Frenuesit VEGF janë përdorur për të zvogëluar angiogjenezën e çrregullt dhe për të rivendosur mikromjedisin vaskular. Në modelin e glioblastomës së miut, frenuesi VEGF bevacizumab zvogëlon hipoksinë dhe rrit efektin e radioterapisë. Ky lloj përfitimi mund të shihet edhe në trajtimin e citotoksicitetit kur enët e gjakut normalizohen, por nuk janë kryer studime për kombinimin e frenuesve të ALK dhe VEGF.
ALK rirregullon rolin e radioterapisë së trurit të mesëm NSCLC
Mosha e pacientëve me tumore të riorganizimit ALK është relativisht e ulët, e cila është një nga çështjet kryesore që duhet të merret parasysh kur trajtohen dëmtimet intrakraniale, sepse shumë pacientë janë ende duke punuar, kanë fëmijë të vegjël dhe duhet të kujdesen për familjet e tyre. Kjo kërkon mbrojtje të funksioneve njohëse, veçanërisht funksioneve të rëndësishme njohëse.
Me zbulimin e frenuesve ALK, jetëgjatësia e këtyre pacientëve është llogaritur në vite, dhe përparësi duhet t'i jepet kontrollit afatgjatë me efekte anësore minimale afatgjata. Pacientët me ALK NSCLC të rregulluar kanë mbijetesë të zgjatur edhe nëse kanë metastaza në tru, gjë që ndryshon qëllimin e trajtimit nga paliativ i thjeshtë në ruajtjen e cilësisë së jetës dhe funksionit njohës të pacientëve.
Për shkak të kohës së zgjatur të mbijetesës, pacientëve me metastaza më të vogla rekomandohet fuqimisht të marrin në konsideratë radiokirurgjinë stereotaktike, sepse WBRT do të shkatërrojë formimin e kujtesës dhe rikujtimin e informacionit. Megjithatë, metastaza difuze e trurit kërkon ende WBRT, e cila mund të jetë një mundësi për të shfrytëzuar pengesën e dëmtuar gjak-tru dhe në të njëjtën kohë për të aplikuar barna të synuara për të rritur përqendrimin e lëngut cerebrospinal.
Ka pak të dhëna për efektet anësore të crizotinib të kombinuara me radioterapi. Prandaj, pacientët që marrin crizotinib për lezione intrakraniale duhet të ndalojnë ilaçin për të paktën 1 ditë para radioterapisë. Në disa pacientë, crizotinib u përdor përsëri pas radioterapisë në tru dhe u zbulua se crizotinib është ende efektiv për lezione ekstrakraniale pas radioterapisë, e cila është gjithashtu në përputhje me depërtueshmërinë e ulët të SNQ të barnave para radioterapisë.
Studimet kanë raportuar se pacientët me riorganizim ALK të metastazave në tru kanë kohë mbijetese dukshëm më të gjatë pas radioterapisë sesa pacientët me tip të egër ALK. Kjo mund të jetë për shkak të rritjes së përshkueshmërisë së barrierës gjak-trurit dhe uljes së shprehjes së P-glikoproteinës brenda disa javësh nga radioterapia. Pavarësisht rritjes së rrezikut të efekteve anësore nga terapia e kombinuar, është më e lehtë të kryhen studime të terapisë së kombinuar me më pak efekte anësore të frenuesve ALK, dhe përshkueshmëria e shtuar pas radioterapisë mund të synohet përsëri përsëri.
Pika që duhet theksuar është sekuenca e terapisë në shënjestër dhe radioterapisë. Studime të ndryshme të lidhura kanë treguar se frenuesit ALK mund të përfitojnë nga aplikimi i vazhdueshëm, por nuk ka krahasim të frenuesve të ndryshëm të ALK. Studimet kanë treguar se përdorimi i crizotinib pas WBRT gjithashtu mund të përmirësojë kontrollin e lezioneve intrakraniale. Si përfundim, të dhënat tregojnë se frenuesit ALK mund të rekomandohen pas radioterapisë, dhe mund të përmirësojnë efikasitetin e ilaçeve.
Udhëzime dhe udhëzime të ardhshme
Në rastet e progresit ose metastazave në tru, duhet të merren parasysh diskutimet multidisiplinare që përfshijnë onkologjinë, radioterapinë, neurokirurgjinë, etj. Rrjeti Kombëtar Gjithëpërfshirës i Trajtimit të Kancerit rekomandon që pacientët me metastaza asimptomatike të trurit duhet të përdorin vetëm crizotinib. Për përparimin e lezioneve intrakraniale, duhet të merret parasysh SRS ose WBRT kur ka simptoma, e ndjekur nga aplikimi i inhibitorëve ALK. Nëse lezioni mund të trajtohet me SRS, duhet t'i kushtohet vëmendje shmangies së radioterapisë së tërë trurit në mënyrë që të mos ndikojë në funksionin njohës.
Udhëzimet rekomandojnë që crizotinib ose ceritinib ende mund të përdoren në pacientë me progresion asimptomatik. Raportet e rasteve tregojnë se kohëzgjatja e mbijetesës pa progresion ndryshon midis crizotinib dhe radioterapisë pas radioterapisë. Efektiviteti i frenuesve të ALK të gjeneratës së dytë duhet të inkurajojë klinicistët që të përdorin këto barna ndërsa sëmundja përparon për të rritur trajtimin intrakranial.
Për shkak të probabilitetit të lartë të relapsit intrakranial gjatë aplikimit të inhibitorëve ALK, kërkohen ekzaminime të shpeshta MRI pas radioterapisë për të vlerësuar ecurinë e metastazave. Për metastazat e trajtuara me WBRT, rekomandohet kryerja e MRI çdo 3 muaj. Sigurisht që do të përfitojnë rirregullimet e ALK-së.
Nëse metastaza përkeqësohet më tej, klinicisti duhet të ndryshojë frenuesin ALK të përdorur dhe nëse shfaqen simptomat, ato duhet të rrezatohen përsëri; nga këndvështrimi i raportit rrezik-përfitim, ata ende preferojnë të trajtohen përsëri. Për dëmtimet intrakraniale të rirregulluara të ALK, nëse radioterapia plus frenuesit ALK përparojnë, kombinimi i pemetreksedit duket se është opsioni më i mirë.
Modifikimi i frenuesve të shënjestruar të ALK për të kapërcyer rezistencën e zakonshme të ilaçeve, për të rritur depërtueshmërinë e saj ndaj SNQ dhe për të përmirësuar forcën dhe efektin e saj lidhës pas arritjes së synimit, gjithnjë e më shumë kërkime në këtë drejtim. Në të ardhmen e afërt, përqendrimi i këtyre barnave në SNQ do të jetë më i lartë dhe mund të zbatohet në mënyrë sekuenciale kur shfaqet rezistenca e ilaçeve intrakraniale.
Me rritjen e teknikave të disponueshme të testimit të ADN-së, pacientët mund të këshillohen të përsërisin biopsitë për të vlerësuar mekanizmin e rezistencës ndaj ilaçeve ndërsa ato përparojnë, gjë që do të drejtojë aplikimin klinik të frenuesve të tirozinës kinazës që janë më efektivë.
Përfundim
Shkalla e metastazës së trurit në të gjitha kanceret po rritet. Një nga programet për të rritur efikasitetin është të bësh një artikull në lidhje me anomalitë gjenetike të kancereve specifike, siç është rirregullimi i ALK. Në pacientët w
me kancerin e mushkërive të riorganizuara nga ALK, crizotinib ka treguar se është superiore ndaj kimioterapisë standarde, por kontrolli i saj i lezioneve intrakraniale ende nuk është ideal. Ky problem dhe shfaqja e mutacioneve në lidhje me efektet e crizotinib, kanë shkaktuar shfaqjen e shumë agjentëve të gjeneratës së dytë anti-ALK që veprojnë në rrugë të ndryshme ose rrisin përshkueshmërinë e barrierës gjak-trurit.
Në përgatitjet e gjeneratës së dytë anti-ALK, të tilla si ceritinib, megjithëse glikoproteina P ende e pompon pjesërisht, ajo ka treguar kontroll të konsiderueshëm të lezioneve intrakraniale. Efekti intrakranial varet nga efikasiteti i ilaçit dhe truri i gjakut Përçueshmëria e barrierës mund të ketë faktorë të tjerë të pashpjegueshëm.
Për shkak se barnat e synuara nga ALK janë relativisht të reja, ka ende pak kërkime mbi kombinimin e këtij ilaçi dhe radioterapisë në rastin e metastazave të trurit, por ky është gjithashtu një nga programet e rëndësishëm dhe potencialisht efektivë në terapinë e kombinuar. Në përfundim, është sqaruar se pacientët me riorganizim ALK NSCLC mund të mbijetojnë në mënyrë aktive më gjatë pasi të përfitojnë nga ilaçet e reja të synuara.
Për sa i përket njohjes dhe funksionit të lezioneve metastatike të SNQ, kërkohen hulumtime të mëtejshme mbi opsionet e reja të trajtimit për të zgjidhur problemet e cilësisë së jetës dhe prognozës funksionale. Ekziston gjithashtu një nevojë urgjente për të studiuar mekanizmat e rezistencës ndaj ilaçeve. Sigurisht, gjëja e parë që ka rëndësi është që klinicistët duhet të forcojnë studimin e pacientëve me metastaza në tru për të sqaruar kohën optimale për aplikimin e frenuesve të tyrosine kinase të gjeneratës së parë dhe të dytë në pacientët me NSCLC, si dhe kohën optimale për trurin radioterapia.
