Kancer i mëlçisë
Kanceri i mëlçisë është aktualisht shkaku i pestë më i zakonshëm i vdekjeve të lidhura me kancerin në botë. Ilaçi aktual i trajtimit sistemik i linjës së parë është kryesisht sorafenib, por zakonisht zgjat vetëm mbijetesën e përgjithshme prej 3 muajsh dhe ka efekte anësore serioze.
Në vitin 2010, imunoterapia ishte e suksesshme për herë të parë në melanoma. Që atëherë, ajo ka shënjestruar molekulën imunosupresive PD-1, ligandin e programuar të vdekjes qelizore 1 (PD-L1) dhe antigjenin 4 (CTLA-4) të lidhur me limfocitin T citotoksik, antitrupat monoklonalë janë miratuar për t'u renditur njëri pas tjetrit, duke thyer përmes kalasë së tumoreve të ndryshme të ngurta dhe duke sjellë përfitime të mëdha mbijetese për pacientët me kancer të avancuar, duke përfshirë karcinomën hepatocelulare.
Për shembull, të dhënat nga frenuesit e pikave të kontrollit imunitar të fazës I / II të karcinomës së avancuar hepatocelulare tregojnë se shkalla e qëndrueshme e përgjigjes objektive për përdorim të linjës së parë dhe të dytë është rreth 20%. Studimet klinike të anti-PD-1 / anti-PD-L1 në kombinim me molekula të tjera të pikës së kontrollit janë gjithashtu duke u zhvilluar. Përveç frenuesve të pikave të kontrollit imunitar, strategji të tjera për përdorimin e sistemit imunitar, duke përfshirë terapinë e qelizave NK të qelizave CAR-T dhe vaksinat peptide kundër antigjeneve të karcinomës hepatoqelizore, kanë hyrë gjithashtu në studimet e Fazës I/II. Më poshtë do të bëjmë një bilanc sistematik për të gjithë.
Frenues i pikave të kontrollit imun
PD-1 dhe PD-L1 / PD-L2
Pikat e imunitetit janë molekula të sipërfaqes së qelizave T që mund të shtypin ose stimulojnë sistemin imunitar. E rëndësishmja, ata janë përgjegjës për ruajtjen e tolerancës së tyre dhe parandalimin e përgjigjeve imune të panevojshme ose të tepërta.
On September 22, 2017, based on a 214-person Phase 2 clinical trial Checkmate-040, the US FDA approved the PD-1 antibody Opdivo for patients with advanced kanceri i mëlçisë të cilët janë rezistent ndaj NEXAVAR.
On November 9, 2018, the US FDA approved the Immunotherapy drug pembrolizumab (Pembrolizumab, Keytruda) to treat patients with advanced liver cancer (hepatocellular carcinoma). It is suitable for patients with hepatocellular carcinoma who have previously been treated with too much Gemira (Sorafenib).
Aktualisht janë duke u zhvilluar disa prova klinike të imunoterapisë tjetër anti-PD-1 / anti-PD-L1. (Keynote-240, NCT02702401 dhe Keynote-394, NCT03062358) janë dy prova klinike të fazës III që krahasojnë keytruda si një trajtim i linjës së dytë për pacientët e avancuar të HCC me placebo.
Për më tepër, disa frenues të rinj të pikave të kontrollit imunitar Tislelizumab (anti-PD-1), camrelizumab (anti-PD-1) dhe durvalumab (anti-PD-L1) aktualisht po vlerësohen si nivele të përgjigjes së trajtimit të linjës së dytë.
CTLA-4
CTLA-4 është një homolog CD28 i shprehur në qelizat T të aktivizuara. Ajo shtyp aktivizimin e qelizave T duke konkurruar për CD7 të ligandit të saj B1-28, i cili transmeton një sinjal imunostimulues dhe nga ana tjetër jep një sinjal frenues në qelizat T.
tremelimumab (tisimumab) është i vetmi antitrup anti-CTLA-4 i testuar si monoterapi ose terapi e kombinuar në trajtimin e HCC të avancuar. Një test i vogël klinik pilot i 20 pacientëve me viremi me HCC të lidhur me virusin e hepatitit C (HCV) tregoi se jo vetëm shkalla e reagimit të pjesshëm të aktivitetit antitumor ishte 17.6%, por gjithashtu tregoi aktivitet antiviral dhe ngarkesë të konsiderueshme virale poshtë.
Pikat e tjera të kontrollit frenues dhe pikat e imunitetit
Përveç PD-1 / PD-L1 dhe CTLA-4, ka edhe receptorë të tjerë frenues, përfshirë qelizën T të imunoglobulinës mucin 3 (TIM-3) dhe gjenin e aktivizimit të limfociteve 3 (LAG-3). Provat që kombinojnë terapinë anti-PD-1 / anti-PD-L1 me ilaçe që synojnë TIM-3 (NCT03099109) dhe LAG-3 (NCT03005782 dhe NCT01968109) janë tashmë në proces.
Strategjia e kombinuar e imunoterapisë për kancerin e përparuar të mëlçisë
Megjithëse shkalla e përgjigjes së trajtimit me një agjent të vetëm me frenuesit e pikave të kontrollit imunitar ka tejkaluar shumë shkallën e përgjigjes së sorafenib, por në përgjithësi është ende shumë e ulët (<20%). Prandaj, në klinikë, ne vazhdojmë të shqyrtojmë strategji për maksimizimin e përgjigjes së pacientit. Për shembull, kombinimi i frenuesve të pikave të kontrollit imunitar me frenuesit e tjerë të pikave të kontrollit, frenuesit e molekulës së kinazës së vogël, trajtime të tjera sistemike dhe lokale.
Një provë e fazës I / II të kombinimit të devarumab (durvalumab) dhe temlimumab (tremelimumab) për kancerin e përparuar të mëlçisë tregoi një normë përgjigjeje prej 20% pa ndonjë ngjarje të rëndë anësore. Një studim i fazës III (NCT03298451) i këtij kombinimi për trajtimin e vijës së parë është aktualisht duke u rekrutuar.
Sinergjia midis frenuesve të pikave të kontrollit imunitar dhe terapive lokale (përfshirë ablacionin, terapinë me rrezatim dhe kemoembolizimin transarterial (TACE)) po hetohet gjithashtu. Tumoret me ngarkesë të ulët mutacioni dhe më pak antigjenë të rinj janë përgjithësisht më pak imunogjenë dhe nuk kanë përgjigje të ulët (ose rezistencë parësore) ndaj frenuesve të pikave të kontrollit. Trajtimi lokal dhe terapia me rrezatim nxisin inflamacionin dhe prodhojnë antigjene të reja që lëshohen në qarkullimin e gjakut. Prandaj, kombinimi i frenuesve të pikave të kontrollit dhe terapisë lokale të zonës pritet të rrisë ndjeshmërinë ndaj frenuesve të pikave të kontrollit.
Në një studim paraprak me 32 pacientë, temlimumab (tremelimumab) u përdor në kombinim me ablacionin me radiofrekuencë ose TACE. Reaksione të pjesshme vërehen deri në 25% të pacientëve.
Departamenti mjekësor i Rrjetit Global Onkolog liston provat aktuale klinike të monoterapisë frenuese të pikave të kontrollit të imunoterapisë dhe terapisë së kombinuar në tabelën vijuese për referencën tuaj. Ata që duan të marrin pjesë mund të telefonojnë në departamentin mjekësor për një vlerësim paraprak.
Terapia e qelizave imune
Terapia e qelizave automobilistike
T cells engineered with chimeric antigen receptors (CAR) gain the ability to recognize certain antigens, which allows specific cells (including tumor cells) to be targeted. CAR-T-based therapy has successfully treated CD19-positive hematological malignancies, which paved the way for its application in solid tumors. In HCC, Glypican-3 (GPC3) is most commonly used as a target for CAR-T therapy and has significant antitumor activity both in vitro and in vivo. Second, alpha-fetoprotein (AFP), which is usually overexpressed in HCC, is also used as a target and has a potent anti-tumor response. There are currently at least 10 phase I / II clinical trials (almost all conducted in China) to study the application of CAR-T cells in advanced HCC.
Terapia e qelizave NK
NK (qeliza vrasëse natyrore, NK) është qeliza imune me efektin më të fortë anti-kancer. Vendi më i fuqishëm është se ai mund të tjetërsojë drejtpërdrejt dhe shpejt trupa të huaj (infeksione virale dhe bakteriale) pa procesin e paraqitjes së antigjenit dhe pa raportuar nga njerëzit e tjerë. Qelizat, qelizat kancerogjene, qelizat plak, etj)
Qelizat NK, si "Patrulla Molekulare", patrullojnë qarkullimin e gjakut. Pasi të gjejnë qeliza të huaja ose qeliza mutante që kanë humbur vetë-identifikimin e tyre (të quajtur MHC), receptori i qelizës NK menjëherë dërgon një sinjal dhe nxiton në membranën qelizore të synuar. Kjo do të thotë, qelizat NK duhet të jenë në vijën e parë të betejës. Lëshon grimca toksike në të, shpejt shpërndan qelizat e synuara dhe bën që qelizat e kancerit të vdesin brenda 5 minutash.
Duhet të theksohet se qelizat NK, si pjesa thelbësore e sistemit imunitar, janë qelizat imune më të vlefshme në trupin e njeriut, por ato janë shumë të rralla në gjakun periferik të njeriut, duke zënë vetëm 5% -10% të limfociteve. Qelizat zënë 30-50% të limfociteve në mëlçinë e mëlçisë njerëzore. Krahasuar me qelizat NK në qarkullim, qelizat NK në mëlçi kanë karakteristika unike fenotipike dhe karakteristika funksionale, duke treguar citotoksicitet më të lartë ndaj qelizave tumorale. Gjatë shfaqjes së kancerit të mëlçisë, përqindja e qelizave NK dhe funksioni i prodhimit të citokinës (interferon-γ) dhe aktivitetit citotoksik zvogëlohen. Prandaj, terapitë që riaktivizojnë qelizat NK dhe i përdorin ato për të sulmuar tumoret përfshirë
kimio-imunoterapia ude dhe transplantimi adoptues i qelizave NK. Aktualisht ka 7 prova klinike të fazës I / II që hetojnë imunoterapinë me bazë qelizash NK në pacientët me HCC, shumica e të cilave adoptojnë transferimin adoptues të qelizave NK autologe ose alogjene.
Vaksina e peptidit
Cancer peptide vaccine is the same as CAR-T cell immunotherapy. The most studied peptide vaccine for hepatocellular carcinoma is GPC3, because it is overexpressed in up to 80% of liver cancers (including early tumors), but not in normal tissues. It is very specific Target. In addition, its expression is associated with a poor prognosis.
Një studim paraprak i fazës I të 33 pacientëve me HCC të përparuar duke përdorur vaksinën peptide GPC3 tregoi se vaksina tolerohej mirë, 1 pacient kishte falje të pjesshme (3%) dhe 19 pacientë kishin sëmundje të qëndrueshme në 2 muaj (58%). Nëntëdhjetë për qind e pacientëve zhvilluan një përgjigje limfocitare T citotoksike pas induksionit me një vaksinë specifike GPC3, e cila ishte e shoqëruar me mbijetesën e përgjithshme. Përdorimi i kombinuar i vaksinës peptide GPC3 dhe terapive të tjera aktualisht është duke u eksploruar më tej.
Fjalë për pacientët me kancer të mëlçisë
Ne kemi hyrë në një epokë të re në trajtimin e karcinomës hepatoqelizore, në të cilën strategjitë e bazuara në frenuesit e pikave të kontrollit imunitar do të bëhen së shpejti bazë, qoftë si monoterapi ose në kombinim me frenuesit e tjerë të pikave të kontrollit dhe frenuesit e kinazës. Përveç kësaj, hulumtimi dhe zhvillimi i ri i imunoterapisë ka sjellë gjithashtu më shumë shpresë dhe mundësi trajtimi për pacientët e avancuar. Për shkak se ka shumë prova klinike, është e pamundur t'i prezantosh ato një nga një në këtë artikull.
