What to do about drug resistance of non-small cell lung cancer targeted drugs, you want to know here
Lung cancer is the cancer with the highest morbidity and mortality in China. About 1.6 million people die of this disease each year worldwide, and about 85% of these cases are non-small cell lung cancer (NSCLC). At present, many cancer-targeting drugs have been developed for advanced kanceri i mushkërive me qeliza jo të vogla in the world. These new therapeutic drugs have increased the median survival time of patients to 35 months, which not only significantly prolonged their life span, but also achieved Personalized treatment. However, most patients will develop secondary drug resistance 8 to 14 months after receiving EGFR-TKI (standard first-line treatment for patients with sensitive mutations in the EGFR gene). How to solve the problem of drug resistance has become a hot research topic. Will continue to answer for everyone.
1. Pse është rezistente terapia e synuar për kancerin e mushkërive jo-qelizore?
Rezistenca e synuar e ilaçeve zakonisht ndahet në rezistencë primare dhe rezistencë dytësore.
1. Rezistenca primare e ilaçeve: i referohet mutacioneve të synuara të vetë pacientit në EGFR, por për shkak të pranisë natyrore të mutacioneve të gjenit KRAS, tabletat hidroklorur gefitinib dhe erlotinib dhe ilaçet e tjera të shënjestruara nuk janë efektive, Pas 3 muajsh përdorimi, shfaqet rezistenca ndaj ilaçeve.
2. Rezistenca dytësore e ilaçeve: In the course of targeted drug treatment, because the target signal pathway continues to be inhibited by drugs, the tumor produces other gene mutations in order to escape the drug, inhibiting the therapeutic effect of the targeted drug on the EGFR target, thereby Lead to drug resistance. The effective time of medication is usually more than 3 months.
2. Mekanizmi i rezistencës ndaj ilaçeve i terapisë së synuar për kancerin e mushkërive jo-qelizore
There are currently three specific mechanisms for non-small cell kancer në mushkëri drug resistance. First, drug resistance is generated through genetic mutation. About 40% of the genes in patients with positive genetic tests will generate new genes from the original genes, which will cause insensitivity to the original drugs, resulting in drug resistance. Secondly, the cunning cancer cells will usually “repair the dark path of the plank road” and take a detour. This situation accounts for about 20% of patients with drug resistance. In addition to the above two drug resistance pathways, the drug resistance mechanism of the remaining 30% of patients is not yet clear.
3. Si të gjykojmë nëse pacientët me kancer të mushkërive me qeliza jo të vogla kanë rezistencë të ilaçeve?
1. Usually, when the drug is resistant, the targeted drug cannot control the growth of the tumor, which will cause the tumor to grow or metastasize far away. At this time, the patient will have certain symptoms, such as no cough before, but recently started coughing, or after brain metastasis The patient will have dizziness, headache, vomiting without cause, and patients with bone metastasis will experience pain, nerve compression and other symptoms. At this time, the patient needs to be vigilant.
2. Për pacientët që mund të zhvillojnë rezistencë ndaj ilaçeve, mënyra më e mirë është të shkojnë në spital për rishikim të rregullt. Përcaktoni nëse ilaçi i synuar është rezistent nga shënuesit e tumorit dhe ekzaminimi i imazhit.
4. Pasi pacienti zhvillon rezistencë ndaj ilaçeve, mjeku zakonisht rekomandon një biopsi të dytë, çfarë do të thotë kjo
Në përgjithësi, të gjithë pacientët me kancer të mushkërive që marrin ilaçe EGFR-TRI dhe kanë progresion të sëmundjes duhet t'i nënshtrohen një biopsie të dytë.
1. Pastroni përsëri diagnozën patologjike për të përcaktuar nëse është një kancer i ri primar apo përsëritje e kancerit.
2. Carry out the second genetic test to determine whether it is drug resistance caused by the mutation of the gene again, and detect whether there is a new targeted treatment plan.
The second biopsy can promptly detect disease progression, reveal drug resistance mechanisms, and formulate appropriate follow-up treatment plans. The second biopsy is mainly divided into tissue biopsy and liquid biopsy. Tissue biopsy is mainly divided into thoracotomy biopsy, bronchoscopy biopsy and percutaneous lung biopsy. For patients who cannot obtain tumor tissue, liquid biopsy based on blood NGS gene sequencing technology can be selected to obtain further treatment opportunities.
5. Çfarë duhet të bëj nëse rezistenca ndaj ilaçeve shfaqet pas terapisë së synuar të gjeneratës së parë TKI të kancerit të mushkërive me qeliza jo të vogla?
Brezi i parë i EGFR-TKI përfshin gefitinib, erlotinib dhe icotinib.
Sipas udhëzimeve të NCCN, testimi i mutacionit T790M rekomandohet së pari pas gjeneratës së parë të rezistencës EGFR-TKI. Strategjitë e ndryshme miratohen në varësi të faktit nëse pacienti ka simptoma, nëse ka metastaza në tru, qoftë progresion lokal apo progresion i shumëfishtë.
1. Për pacientët me T790M pozitiv: first recommendation is Osimertinib treatment, continue TKI treatment for patients with slow progression, and local treatment for patients with local progression, including radiotherapy for brain metastasis, local radiotherapy for single lesion To take chemotherapy for patients with extensive progress.
2. Për pacientët negativë T790M: kimioterapia mund të jepet, ose Immunotherapy may be selected based on the PD-L1 expression of the patient.
3. Për pacientët që janë asimptomatikë pas rezistencës ndaj ilaçeve: trajtimi lokal mund të merret ose vazhdohet për një gjeneratë të trajtimit TKI. Për pacientët me vetëm metastaza në tru, trajtimi lokal mund të konsiderohet dhe të vazhdojë të përdorë gjeneratën e parë të EGFR-TKI.
6. Sa kohë pas marrjes së osimertinib do të zhvillojë rezistencë ndaj ilaçeve?
Osimertinib është ilaçi i brezit të tretë i synuar për EGFR-TKI me një periudhë mesatare të rezistencës ndaj ilaçeve afërsisht 11 muaj. Sidoqoftë, në aplikimet klinike, shumë pacientë gjithashtu zhvillojnë mutacione të rezistencës pas dy ose tre vitesh pas marrjes së osimertinib, kështu që Situata specifike e kohës së rezistencës ndaj oksitinibit ndryshon nga personi në person.
7. Cili është mekanizmi i rezistencës ndaj ilaçeve të osimertinibit?
Mekanizmi i rezistencës ndaj ilaçeve të osimertinib është shumë i ndërlikuar, duke përfshirë mutacionin C797S, amplifikimin MET / rirregullimin RET / ROS-1 rirregullimin, amplifikimin HER-2, mutacionin BRAF, mutacionin RAS, mutacionin FGFR1, shndërrimin në kancer të mushkërive me qelizë të vogël, mutacionet, etj., dhe regjimet pasuese të ilaçeve për mekanizma të ndryshëm të rezistencës ndaj ilaçeve janë të ndryshme.
1. Përsëri mutacionet e gjenit EGFR: Mutacionet EGFR796 dhe 797 llogariten për 24.7%, mutacionet EGFR 792 llogariten për 10.8%, mutacionet EGFR 718 dhe 719 llogariten për gjenin 9.7% -EGFR, mutacione rezistente, që përbëjnë 45% të të gjithë pacientëve, afër gjysmës së vendit.
2. mutacione të tjera të gjeneve: përfshirë PIK3CA, BRAF, MET, RET, KRAS, etj. Një larmi gjenesh të zakonshme dhe të pazakonta të shoferit të kancerit të mushkërive janë të përfshira dhe janë më të shpërndara.
3. Transformuar në kancer të mushkërive me qeliza të vogla.
8. Çfarë të bëni pas terapisë së synuar me Oxitinib për rezistencën ndaj ilaçeve?
Për gjenet e ndryshme të rezistencës, zgjidhja fillestare është si më poshtë:
1. Për rastin e mutacionit të trefishtë (C797S / T790M / 19-del), efekti i zgjedhjes së bugatinib është më i mirë se osimertinib / gefitinib, dhe efekti nuk ndikohet nga vendndodhja hapësinore e C797S dhe T790M. (1) Bugatinib i kombinuar me klasën anti-EGFR (cetuximab / panitumumab) mund të rrisin efektin terapeutik të mutacioneve të trefishta, dhe kombinimi i dy ilaçeve mund të luajë një efekt sinergjik; (2) Bugatinib i kombinuar me Selumetinib (Simetinib) mund të jetë në gjendje të kapërcejë rezistencën e osimertinibit të shkaktuar nga mutacioni C797S.
2. Për trans-rregullimin e EGFR C797S, merrni parasysh ilaçet e synuara të gjeneratës së parë të kombinuara me ilaçe të brezit të tretë, siç është osimertinib i kombinuar me gefitinib / erlotinib. Për cis-shtrirjen, mundeni
zgjidhni Bugatinib + VEGF ilaçe të synuara.
3. Nëse ka vetëm mutacion C79CS, mund të përdorni një frenues të gjeneratës së parë EGFR, siç janë gefitinib, erlotinib, icotinib.
4. Përforcimi i MET sugjeron që osimertinib i kombinuar me frenuesit e MET (kamatinib, crizotinib, Savolitinib, etj.). Mutacionet BRAF sugjerojnë që osimertinib i kombinuar me frenuesit BRAF (dalafinib + trametinib). Mutacioni RET sugjeroi që Osimertinib i kombinuar me Kabotinib, dhe natyrisht më i mirë është Osimertinib i kombinuar me BLU-667.
Rekomandohet që pas rezistencës ndaj oksetinibit, është më mirë të bëni përsëri një test gjenetik dhe të zgjidhni medikamentin e duhur të synuar në përputhje me shënjestrën e mutacionit për të ndihmuar më mirë trajtimin. Bestshtë më mirë të konsultoheni me një mjek profesionist për terapinë e kombinuar të barnave në shënjestër.
9. Efektet anësore të barnave jo të vogla të qelizave të mushkërive
Synimi i barnave në shënjestër molekulare është i qartë, por nuk do të thotë që nuk do të ndodhin reaksione anësore klinike. Reaksionet anësore të barnave në shënjestër të tilla si diarreja, proteinuria, presioni i lartë i gjakut, puçrrat e ngjashme me puçrrat dhe sëmundjet e zemrës janë të njohura. Megjithëse ilaçet e shënjestruara janë më të ulëta se ilaçet tradicionale citotoksike, ato ende nuk janë për t'u nënvlerësuar. Disa reaksione anësore të rralla shpesh janë të vështira për tu diagnostikuar për shkak të diagnozës klinike, që shpesh çon në pasoja të rënda.
Për shembull, trajtimi me erlotinib mund të shkaktojë ngritje asimptomatike të transaminazës së mëlçisë, dhe gjakderdhja gastrointestinale raportohet rrallë, ndërsa gefitinib është një molekulë e vogël terapi e synuar anti-EGFR, megjithëse metabolizmi i tij është kryesisht mëlçi. Përafërsisht 4% pastrohen nga veshkat në formën e prototipave dhe metabolitëve, dhe klinikisht të prirur për insuficiencë renale akute, e cila përmirësohet pas tërheqjes së ilaçit. Në terapinë e synuar të ilaçeve, reaksionet e rënda dhe madje vdekjeprurëse duhet të shmangen sa më shumë që të jetë e mundur. Reagimet e padëshiruara do të ndikojnë në besimin e pacientit në trajtim. Reagimet serioze anësore mund të ndërpresin procesin e trajtimit.
