Kaj je zdravljenje s T-celicami CAR?
CAR T-celična terapija, katerega polno ime je T-celična imunoterapija s himernim antigenskim receptorjem,. To je nova vrsta celične terapije, ki se uporablja že vrsto let, vendar je bila izboljšana in klinično uporabljena šele v zadnjih letih. Podobno kot pri drugi imunoterapiji je njeno osnovno načelo uporaba bolnikovih lastnih imunskih celic za čiščenje rakavih celic, vendar je razlika v tem, da je to celično zdravljenje in ne zdravilo.
Proces CAR T-celične terapije
1: Izolirajte imunske celice T od rakavih bolnikov.
2: Uporaba tehnologije genskega inženiringa za dodajanje himernega protitelesa, ki prepozna tumor cells and activates T cells to kill tumor cells at the same time, T cells instantly turn into tall CAR-T cells. It is no longer an ordinary T cell, it is a “terrorist” T cell with GPS navigation, ready to find cancer cells and launch suicide attacks at the same time!
3: V kulturi in vitro se razširi veliko število celic CAR-T. Na splošno bolnik potrebuje milijarde ali celo desetine milijard celic CAR-T (večje kot je telo, več celic potrebuje).
4: Razširjene celice CAR-T se vrnejo bolniku.
5: Pozorno spremljajte paciente, še posebej burne reakcije telesa pred nekaj dnevi (razlog bo opisan kasneje), in opravite delo.
Izboljšajte postopek proizvodnje celic
Velik izziv je, kako izdelati univerzalne CAR-T celice za zmanjšanje proizvodnih stroškov. Ena od možnih metod je pridobivanje celic T od darovalcev, izločanje gena HLA iz celic in izražanje neklasičnih molekul HLA, da se prepreči prepoznavanje in lizo celice naravnega ubijalca, s čimer se proizvede univerzalni produkt celic T. Poleg tega morda ne bo treba integrirati gena CAR v kromosome celic T, saj prehodna ekspresija CAR, transficirane z RNA, deluje tudi na živalskih modelih. Za dodatno varnost priporočamo medije brez seruma.
FDA je nedavno razvila in objavila osnutek smernic za izdelke za celično in gensko terapijo, od katerih ena zahteva, da proizvajalci določijo kazalnike aktivnosti teh celic ali izdelkov za gensko terapijo. Za gensko spremenjene celice T obstaja veliko dejavnikov, ki so lahko povezani z aktivnostjo, vključno z genskim nosilcem, pogoji gojenja, strukturo CAR, tipom celic in deležem vrste celic. Trenutno je najpreprostejši kazalnik aktivnosti število celic CAR +. Natančen tip celice pa je lahko enako pomemben za aktivnost. Na primer, dolgoročno preživetje celic centralnega spomina, celic CD8 +, je lahko pokazatelj aktivnosti. Večina raziskovalcev se trenutno osredotoča na celice T, pridobljene iz periferne krvi. Nekateri raziskovalci so uporabili drugo generacijo CAR za pretvorbo naravnih celic morilcev.
Morda boste radi prebrali: CAR T-Cell terapija v Indiji
Prednosti terapije CAR-T-Cell za zdravljenje hematoloških malignih bolezni
V zadnjih petih letih je bila odlična učinkovitost CAR-T nenehno na naslovnicah nekaterih raziskovalnih ustanov. Ker obstaja veliko znanih ekspresij antigenov na membranah krvnih celic in je razmeroma enostavno pridobiti levkocite in celice T, ki so naravno dom krvnih organov (kot so kri, kostni mozeg in bezgavke), se celice CAR-T najprej uporabljajo za zdravljenje maligna levkemija. Začuden.
CAR-T cells are also the most used clinical trials for hematological malignancies. The results of these clinical trials indicate several key factors that may affect the efficacy of CAR-T cell therapy. For example, although all diseases can express CD19, akutna limfoblastična levkemija appears to have a higher response rate than chronic lymphocytic leukemia or indolent lymphoma. The reasons may include patients with lymphoma have T cell defects, tumor microenvironment inhibition, previous treatment, the patient’s age and T cell activity and components (such as the ratio of CD4: CD8, the content of regulatory T cells). The tumor microenvironment may also affect the function of CAR-T cells to dissolve tumor cells. By analyzing CAR-T cells isolated from tumor tissue, they found that they express PD-1, so the therapeutic effect may be affected by PD-L1. Checkpoint blocking technology can increase T cell viability. Application of lymphatic attrition and injection of lymphokines can support the in vivo expansion and survival of imported T cells.
Pomembno je razumeti ključne značilnosti aktivnosti celic CAR-T. Izražanje CAR na celični površini je nedvomno pomembno. Drugič, po presaditvi je treba v krvi zaznati dovolj celic CAR-T. Celice CAR-T je mogoče zaznati z verižno reakcijo s polimerazo in pretočno citometrijo. Ni jasno, kakšen najmanjši odmerek celic CAR-T je potreben za učinkovitost. Če je mogoče celice CAR-T učinkovito razširiti in vivo, potem lahko majhna količina celic CAR-T še vedno povzroči dobre učinke. Glede na kompleksnost proizvodnje celic CAR-T je zelo privlačno, da lahko dosežemo terapevtske učinke z majhnim odmerkom celic. Nobenega dvoma ni, da morajo uvožene celice preživeti dovolj časa. Na podlagi kinetike očistka tumorskih celic, ki so jo opazili, morajo presajene celice preživeti in vivo vsaj nekaj mesecev. Po drugi strani pa, če se celice CAR-T uporabljajo samo kot prehodna terapija za presaditev kostnega mozga, bodo morda morale trajati le nekaj tednov. Ni naključne klinične študije, ki bi dokazala, da lahko celice CAR-T nadomestijo presaditev kostnega mozga. Toda vsaj bolniki, ki niso primerni za presaditev kostnega mozga, lahko prejmejo presaditev celic CAR-T.
Toxicity and adverse reactions mainly include cytokine release syndrome, macrophage activation syndrome, hemophilic limfom and B cell hypoplasia. Sindrom sproščanja citokinov is often accompanied by high levels of IL-6 secretion and leads to macrophage activation syndrome. Although it can be clearly assumed that CAR-T cells can directly kill tumor cells, it is not completely clear which cells produce a large number of cytokines, especially IL-6 (a key factor for toxic response). It is also unclear whether general immunosuppression of anti-cytokine antibodies or steroid hormones can affect anti-tumor responses. IL-6 may be produced by dead B cells, dead tumor cells, or macrophages recruited to lyse tumor cells. It is still unclear whether the severity of cytokine release syndrome or macrophage activation syndrome is related to the anti-tumor effect. The relatively rare adverse reactions include slow response, epilepsy, aphasia, changes in mental state, etc. These are reversible. Macrophage activation syndrome is often associated with neurological toxicity. B cell hypoplasia is the expected result of CD-19 ciljno zdravljenje and can be used as an indicator of the survival and effectiveness of CD-19 targeted CAR-T cells in vivo. B cell hypoplas
ia se lahko injicira z glicininom kot dopolnilno zdravljenje. Vztrajna hipoplazija B-celic, tudi z nadomestnimi terapijami, lahko povzroči povečano tveganje za okužbo. Celice B se lahko opomorejo, potem ko celice CAR-T izginejo v telesu, tako da lahko bolniki ponovno prejmejo celice CAR-T. Ker več bolnikov prejema celično terapijo CAR-T, bi se morale klinične raziskave osredotočiti na preučevanje toksičnih reakcij in metod njihovega obvladovanja, vključno z blokado citokinov, steroidi ter optimalnim časom in odmerkom dodatka imunskih beljakovin.
Zaradi pomembne toksičnosti celic CAR-T so raziskovalci preizkusili tudi strategije za vključitev samomorovnih genov v celice ali izključitev izražanja genov. Vendar je še vedno težko integrirati samomorilni genski sistem v vse celice CAR-T, ker je veliko samomorilnih genskih sistemov imunogenih (na primer virus herpes simplex, ki izraža timusno kinazo), ali je treba predzdravila, ki povzročajo samomor, dajati intravensko. Poleg tega se lahko nastavitev T-celic spremeni s prehodno ekspresijo kemokinskih receptorjev ali pa se kot strategija za povečanje učinkovitosti in zmanjšanje toksičnosti uporabi farmakološka blokada kemokinskih receptorjev.
Razburljive možnosti za zdravljenje T-celic CAR
There are two main obstacles in expanding the application of CAR-T cells beyond B-cell malignancies: finding new targets and mass production. Potentially promising targets include CD30 (for the treatment of Hodgkin’s disease and mikoza fungoides), immunoglobulin Gκ light chain (for the treatment of B-cell leukocytes), CD33 and Lewis-Y (acute myeloid leukemia), CD123 and CD44v6 (Acute myeloid leukemia and myeloma), CD19 (B cells), CD23, and ROR1 (chronic lymphocytic leukemia). New targets under study include BCMA, CD70, CD74, CD138 and CS1 (see table below). Currently, pharmaceutical companies, biotechnology companies, universities, and cooperative organizations are conducting CAR-T cell research. This is an exciting period for the treatment of all hematological malignancies; ten years ago, few people expected that the hope of modifying gene therapy would be realized by CAR-T cells for the treatment of hematological malignancies.
CancerFax je prvo domače spletno mesto, ki izvaja svetovno posvetovanje o diagnozi in zdravljenju raka. Sodeluje z več kot 30 svetovnimi ustanovami za diagnozo in zdravljenje raka ter več kot 300 strokovnjaki doma in v tujini, da bi zagotovil posvetovanje in posvetovanje z onkološkimi strokovnjaki za domače bolnike, da bi pacientom omogočili najnovejše genetske preiskave, zdravila, tehnologijo in klinična preskušanja. standardizirani in individualizirani.
