Imunoterapija in zdravljenje raka
V zadnjih letih priljubljenost imunoterapije na področju onkologije še naprej narašča. Lancet Oncol je 012. maja objavil predhodne rezultate študije Keynote-1, ki je ocenjevala učinkovitost zaviralca PD-L3 pembrolizumaba pri bolnikih z napredovalim rakom želodca, kar je pritegnilo veliko pozornosti. Profesorica Elizabeth C Smyth iz bolnišnice Royal Marsden v Angliji je interpretirala študijo, ki nam lahko prinese nekaj misli in navdihov.
Napoved napredovalega raka želodca je slaba in manj kot 10-15% metastatskih bolnikov lahko preživi več kot 2 leti. Trastuzumab in ramoluzumab za drugo vrsto zdravljenja bolnikov z rakom želodca, pozitivnih na HER2, lahko nekoliko izboljšata splošno preživetje. Ker je veliko primerov neuspehov terapevtskih zdravil na področju raka želodca, se zdi, da so ta zdravila dosegla le malo uspeha. V tem zahtevnem trenutnem stanju naprednega zdravljenja raka želodca je študija Keynote-012, ki so jo izvedli profesor Kei Muro in sodelavci, sprva pokazala pozitivne rezultate, kar kaže, da imajo zaviralci PD-L1 potencialno terapevtsko vrednost pri napredovalem raku želodca.
Rezultati študije Keynote-012 so presenetljivi
V študiji Keynote-012 so PD-L1 pozitivni bolniki z napredovalim rakom želodca prejemali protitelesa proti PD-1 pembrolizumab do napredovanja bolezni ali nevzdržnih neželenih dogodkov. V študiji je bilo pregledanih 162 bolnikov z napredovalim rakom želodca, od tega 65 (40%) pozitivnih na izražanje PD-L1, nazadnje pa je bilo 39 (24%) bolnikov vključenih v to mednarodno multicentrično študijo faze 1B. Navdušujoče je 17 od 32 bolnikov (53%) doživelo regresijo tumorja; 8 od 36 (22%) bolnikov z oceno učinkovitosti je potrdilo delno remisijo. Ta stopnja remisije je skladna z rezultati preskušanj imunoterapije pri drugih vrstah raka, s povprečnim odzivnim časom 40 tednov, 4 od 36 bolnikov (11%) z remisijo bolezni pa v času poročanja ni kazalo napredovanja bolezni. Kot je bilo pričakovano, je pri 9 bolnikih (23%) prišlo do imunskih neželenih učinkov. Noben bolnik ni prekinil zdravljenja zaradi imunskih neželenih dogodkov. Rezultati so bili v primerjavi z 11% do 30% bolnikov v preskušanju kemoterapije druge vrste zelo presenetljivi. Glede na to, da na rezultate preživetja nedavnih mednarodnih kliničnih preskušanj raka želodca vplivajo regionalne razlike, so Kei Muro in sodelavci nadalje dokazali, da je preživetje azijskih in neazijskih bolnikov v preskušanju Keynote-012 podobno.
Ali lahko izraz PD-L1 napoveduje učinkovitost imunoterapije?
Preskus Keynote-012 s pomočjo imunohistokemije zazna ekspresijo PD-L1. Bolniki s tumorskimi celicami, imunskimi celicami ali obema celičnima masama morajo izraziti vsaj 1% PD-L1, da so upravičeni do preskušanja. Nato je avtor z različnimi testi ponovno ocenil stanje PD-L1. Rezultati drugega testa kažejo, da je izražanje PD-L1 v imunskih celicah in ne v tumorskih celicah povezano z učinkovitostjo pembrolizumaba pri raku želodca. Drugič, 8 od 35 vzorcev biopsije, ki jih je bilo mogoče oceniti, je imelo negativen rezultat PD-L1. Ti rezultati dokazujejo zapletenost analize PD-L1 na splošno, zlasti oceno biomarkerjev za rak želodca. To odstopanje je lahko posledica dinamičnih sprememb izražanja PD-L1 po zdravljenju, razlik v metodah ocenjevanja in heterogenosti raka želodca. Zato ni jasno, ali so bili v preteklih kliničnih preskušanjih brez presejanja biomarkerjev nekateri bolniki z na videz negativnimi PD-L1 bolniki, ki so se zdravili z anti-PD1 zaradi remisije bolezni, povezani z heterogenostjo izražanja biomarkerjev ali pa obstaja resnična korelacija med biomarkerji in učinkovitostjo. Potrebne so nadaljnje raziskave
Najboljša metoda za oceno izražanja PD-L1 in ali je to resničen in učinkovit napovedni biomarker pri imunoterapiji raka želodca. Avtorji poročajo tudi o predhodnih rezultatih izražanja gama interferon gama kot biomarkerja za neodvisno napoved lezije primarnega tkiva. Če je ta rezultat preverjen, se lahko v prihodnosti izognemo nekaterim težavam, povezanim z imunohistokemijo.
Vprašanja, o katerih je treba nadalje razmišljati
Seveda ima majhen vzorčni test, kot je Keynote-012, neizogibno nekaj težav. Prvič, ni jasno, ali obstaja interakcija med kemoterapijo, prejeto v preteklosti, in učinkovitostjo pembrolizumaba. Čeprav so nekateri bolniki, ki so se odzivali, prejemali kemoterapijo prve ali manj kemoterapije pred pembrolizumabom, je večina (63%) bolnikov, ki so se odzvali, prejemala drugo vrsto ali več protitumorskih terapij. Poleg tega je Keynote-012 majhen vzorec začetnih kliničnih preskušanj in ga ni mogoče vključiti pri večini bolnikov z napredovalim rakom želodca s kratkim preživetjem, zaradi česar so lahko imunoterapija povezane razmeroma počasne stopnje odziva in občasne napake.
Rezultati napredka so komaj prepričljivi. Številna klinična preskušanja poskušajo določiti optimalno časovno obdobje imunoterapije za bolnike z rakom želodca. Drugič, čeprav bi morali biti v teoriji bolniki z rakom želodca z nestabilnimi mikrosomi bolj primerni za imunoterapijo in
V preskušanju Keynote-012 se je odzvala le polovica bolnikov z mikrosatelitsko nestabilnostjo, zdravljenih s pembrolizumabom. Ta podtip želodčnega raka predstavlja 22% vseh bolnikov z rakom želodca in je vreden nadaljnjih študij. Končno je treba natančno preučiti tudi parametre, ki ocenjujejo pozitivne rezultate tega kliničnega preskušanja imunoterapije raka želodca. Delež bolnikov, pri katerih je prišlo do remisije bolezni v preskušanju Keynote-012, je bil manjši kot pri preskušanju RAINBOW s paklitakselom in kombiniranim ramolizumabom. Dejansko je test Keynote-012 negativen iz zgolj statistične definicije. Bolniki, ki so se odzvali na zdravljenje, niso pokazali bistvenega izboljšanja preživetja brez napredovanja bolezni in celotnega preživetja. V prihodnosti morajo biti na te težave pozorni tudi tekoči klinični preskusi.
Klinična preskušanja, povezana z zdravljenjem z anti-CTLA-4 in anti-PD-1, so bila zelo uspešna pri melanomu. Za primerjavo se zdi, da so rezultati preskusa Keynote-012 nekoliko optimistični. Vendar je letna stopnja smrtnosti raka želodca po vsem svetu trikrat večja od malignega melanoma, zato so rezultati te študije še vedno zelo pomembni. Za večino bolnikov z rakom želodca, ki nimajo učinkovitega zdravljenja, so sedanje ugotovitve vznemirljiv prvi korak k doseganju dolgoročne remisije bolezni. V zadnjih letih priljubljenost imunoterapije na področju onkologije še narašča. predhodni rezultati študije Keynote-012, ki je ocenila učinkovitost zaviralca PD-L1 pembrolizumaba pri bolnikih z napredovalim rakom želodca 3. maja, kar je pritegnilo veliko pozornosti. kar nam lahko prinese nekaj misli in navdihov.
Napoved napredovalega raka želodca je slaba in manj kot 10-15% metastatskih bolnikov lahko preživi več kot 2 leti. Trastuzumab in ramoluzumab za drugo vrsto zdravljenja bolnikov z rakom želodca, pozitivnih na HER2, lahko nekoliko izboljšata splošno preživetje. Ker je veliko primerov neuspehov terapevtskih zdravil na področju raka želodca, se zdi, da so ta zdravila dosegla le malo uspeha. V tem zahtevnem trenutnem stanju naprednega zdravljenja raka želodca je študija Keynote-012, ki so jo izvedli profesor Kei Muro in sodelavci, sprva pokazala pozitivne rezultate, kar kaže, da imajo zaviralci PD-L1 potencialno terapevtsko vrednost pri napredovalem raku želodca.
Rezultati študije Keynote-012 so presenetljivi
V študiji Keynote-012 so PD-L1 pozitivni bolniki z napredovalim rakom želodca prejemali protitelesa proti PD-1 pembrolizumab do napredovanja bolezni ali nevzdržnih neželenih dogodkov. V študiji je bilo pregledanih 162 bolnikov z napredovalim rakom želodca, od tega 65 (40%) pozitivnih na izražanje PD-L1, nazadnje pa je bilo 39 (24%) bolnikov vključenih v to mednarodno multicentrično študijo faze 1B. Navdušujoče je 17 od 32 bolnikov (53%) doživelo regresijo tumorja; 8 od 36 (22%) bolnikov z oceno učinkovitosti je potrdilo delno remisijo. Ta stopnja remisije je skladna z rezultati preskušanj imunoterapije pri drugih vrstah raka, s povprečnim odzivnim časom 40 tednov, 4 od 36 bolnikov (11%) z remisijo bolezni pa v času poročanja ni kazalo napredovanja bolezni. Kot je bilo pričakovano, je pri 9 bolnikih (23%) prišlo do imunskih neželenih učinkov. Noben bolnik ni prekinil zdravljenja zaradi imunskih neželenih dogodkov. Rezultati so bili v primerjavi z 11% do 30% bolnikov v preskušanju kemoterapije druge vrste zelo presenetljivi. Glede na to, da na rezultate preživetja nedavnih mednarodnih kliničnih preskušanj raka želodca vplivajo regionalne razlike, so Kei Muro in sodelavci nadalje dokazali, da je preživetje azijskih in neazijskih bolnikov v preskušanju Keynote-012 podobno.
Ali lahko izraz PD-L1 napoveduje učinkovitost imunoterapije?
Preskus Keynote-012 s pomočjo imunohistokemije zazna ekspresijo PD-L1. Bolniki s tumorskimi celicami, imunskimi celicami ali obema celičnima masama morajo izraziti vsaj 1% PD-L1, da so upravičeni do preskušanja. Nato je avtor z različnimi testi ponovno ocenil stanje PD-L1. Rezultati drugega testa kažejo, da je izražanje PD-L1 v imunskih celicah in ne v tumorskih celicah povezano z učinkovitostjo pembrolizumaba pri raku želodca. Drugič, 8 od 35 vzorcev biopsije, ki jih je bilo mogoče oceniti, je imelo negativen rezultat PD-L1. Ti rezultati dokazujejo zapletenost analize PD-L1 na splošno, zlasti oceno biomarkerjev za rak želodca. To odstopanje je lahko posledica dinamičnih sprememb izražanja PD-L1 po zdravljenju, razlik v metodah ocenjevanja in heterogenosti raka želodca. Zato ni jasno, ali so bili v preteklih kliničnih preskušanjih brez presejanja biomarkerjev nekateri bolniki z na videz negativnimi PD-L1 bolniki, ki so se zdravili z anti-PD1 zaradi remisije bolezni, povezani z heterogenostjo izražanja biomarkerjev ali pa obstaja resnična korelacija med biomarkerji in učinkovitostjo. Potrebne so nadaljnje raziskave
Najboljša metoda za oceno izražanja PD-L1 in ali je to resničen in učinkovit napovedni biomarker pri imunoterapiji raka želodca. Avtorji poročajo tudi o predhodnih rezultatih izražanja gama interferon gama kot biomarkerja za neodvisno napoved lezije primarnega tkiva. Če je ta rezultat preverjen, se lahko v prihodnosti izognemo nekaterim težavam, povezanim z imunohistokemijo.
Vprašanja, o katerih je treba nadalje razmišljati
Seveda ima majhen vzorčni test, kot je Keynote-012, neizogibno nekaj težav. Prvič, ni jasno, ali obstaja interakcija med kemoterapijo, prejeto v preteklosti, in učinkovitostjo pembrolizumaba. Čeprav so nekateri bolniki, ki so se odzivali, prejemali kemoterapijo prve ali manj kemoterapije pred pembrolizumabom, je večina (63%) bolnikov, ki so se odzvali, prejemala drugo vrsto ali več protitumorskih terapij. Poleg tega je Keynote-012 majhen vzorec začetnih kliničnih preskušanj in ga ni mogoče vključiti pri večini bolnikov z napredovalim rakom želodca s kratkim preživetjem, zaradi česar so lahko imunoterapija povezane razmeroma počasne stopnje odziva in občasne napake.
Rezultati napredka so komaj prepričljivi. Številna klinična preskušanja poskušajo določiti optimalno časovno obdobje imunoterapije za bolnike z rakom želodca. Drugič, čeprav bi morali biti v teoriji bolniki z rakom želodca z nestabilnimi mikrosomi bolj primerni za imunoterapijo in
V preskušanju Keynote-012 se je odzvala le polovica bolnikov z mikrosatelitsko nestabilnostjo, zdravljenih s pembrolizumabom. Ta podtip želodčnega raka predstavlja 22% vseh bolnikov z rakom želodca in je vreden nadaljnjih študij. Končno je treba natančno preučiti tudi parametre, ki ocenjujejo pozitivne rezultate tega kliničnega preskušanja imunoterapije raka želodca. Delež bolnikov, pri katerih je prišlo do remisije bolezni v preskušanju Keynote-012, je bil manjši kot pri preskušanju RAINBOW s paklitakselom in kombiniranim ramolizumabom. Dejansko je test Keynote-012 negativen iz zgolj statistične definicije. Bolniki, ki so se odzvali na zdravljenje, niso pokazali bistvenega izboljšanja preživetja brez napredovanja bolezni in celotnega preživetja. V prihodnosti morajo biti na te težave pozorni tudi tekoči klinični preskusi.
Klinična preskušanja, povezana z zdravljenjem z anti-CTLA-4 in anti-PD-1, so bila zelo uspešna pri melanomu. Za primerjavo se zdi, da so rezultati preskusa Keynote-012 nekoliko optimistični. Vendar je letna stopnja umrljivosti raka želodca po vsem svetu trikrat večja kot pri malignem melanomu, zato so rezultati te študije še vedno zelo pomembni. Za večino bolnikov z rakom želodca, ki nimajo učinkovitega zdravljenja, so sedanje ugotovitve vznemirljiv prvi korak k dolgoročni remisiji bolezni.
